研究前沿:彭孝军院士领衔!深圳大学,金属有机框架MOF材料-精准诊疗 | Nature Reviews Chemistry
（引子：金属有机框架MOFs是一类多孔的有机-无机杂化材料，其中金属节点和有机配体的可调性与多样性，为构建不同类型的多功能MOF纳米平台提供了无限可能。这些功能特性使得MOF用作：递送载体、纳米酶、光疗材料（如光动力或光热）、传感平台以及信号探针）
癌症诊断与治疗领域，实现"精准诊断"与"靶向治疗"已成为众多研究团队的核心攻关方向。金属有机框架材料凭借其结构多样性与多功能特性，在肿瘤诊疗研究中备受关注。自2010年起，具备靶向功能的金属有机框架材料逐步发展并应用于生物医学领域。
近日，深圳大学Peihong Tong，陈小强Xiaoqiang Chen，李明乐Mingle Li，彭孝军院士Xiaojun Peng团队等联合英国巴斯大学Tony D. James等在Nature Reviews Chemistry上发表综述文章，论述了面向特定生物应用的生物功能化金属有机框架材料。
简易设计指南：首先系统论述靶向功能金属有机框架的构建策略，包括非共价作用、共价作用及配位作用三种修饰方式；继而深入讨论经抗体、多肽、核酸适配体、糖类、细胞膜等修饰策略修饰的金属有机框架的应用进展；
最后展望靶向功能金属有机框架，在实现肿瘤精准诊疗方面面临的挑战与发展前景，以期为开发新一代临床级金属有机框架材料提供理论指导，推动在临床转化研究中的快速发展。
第一作者：Peihong Tong
通讯作者：Xiaoqiang Chen, Tony D. James, Mingle Li & Xiaojun Peng
通讯单位：深圳大学，英国巴斯大学
Enhancing the targeting ability of metal–organic frameworks in cancer therapy and diagnosis.在癌症诊疗中，提升金属有机框架的靶向性
图1：生物赋能金属有机框架的设计理念。 为增强金属有机框架MOF的靶向能力，一种常用策略是在其表面连接靶向基团，赋予其生物识别能力。这些靶向基团包括抗体、多肽、适配体、小分子、碳水化合物和细胞膜，它们通过非共价相互作用、共价相互作用和配位相互作用与MOF有效缀合，构建出可应用于癌症“精准诊断”和“靶向治疗”的生物纳米缀合物。图2：金属有机框架的表面功能化策略。 利用共价键（左）、配位键（中）和非共价相互作用（右）对金属有机框架进行外表面修饰的示意图，以及不同修饰策略特点的比较。蓝色框架代表金属有机框架结构，绿色部分代表连接的靶向基团，红色部分代表靶向受体。图3：抗体/金属有机框架的构建策略与生物应用。 a, 通过预吸附技术制备了可靶向的抗体修饰金属有机框架（MOF）。每种抗体在MOF表面稳定后，抗体/MOF即可靶向相应的癌细胞。b, 对Hf-DBP进行表面修饰以负载αCD47，然后利用αCD47/Hf-DBP结合X射线辐射来阻断肿瘤细胞上的“别吃我”信号，从而促进吞噬作用。c, 用于靶向HER2过表达癌细胞的定向抗体修饰MOF纳米晶体的自组装。CD44，分化簇44；CD47，分化簇47；DBP，5,15-二(对-苯甲酸)卟啉；EGFR，表皮生长因子受体；Fab，抗原结合片段；Fc，可结晶片段；HeLa，人宫颈癌细胞；HER2，人表皮生长因子受体2；MDA-MB-468，三阴性乳腺癌细胞；MOF-808，金属有机框架-808；SK-BR-3，人乳腺癌细胞；TMS-OAc，带有乙酸盐封端基团的Hf-DBP；TMS-TFA，带有三甲基甲硅烷基三氟乙酸盐基团的Hf-DBP；αCD47，抗CD47抗体；α-HER2，抗HER2抗体。图4：多肽/金属有机框架的构建策略与生物应用。 a, 利用希夫碱动态共价键制备SPARC结合多肽/ZIF-90，并将其用作信号放大标签，用于检测结肠癌组织中的SPARC。b, ZD2/金属有机框架纳米探针的构建示意图及其在特异性靶向MDA-MB-231肿瘤的磁共振成像和光热治疗中的应用。c, 未修饰的纯金属有机框架颗粒表面预包被谷胱甘肽转移酶偶联的多肽链（GST-Afb）蛋白，该蛋白作为保护屏障，防止颗粒吸附血清蛋白，直至在GST-HER2或GST-EGFR的引导下到达靶点。GST-EGFR，靶向表皮生长因子受体的谷胱甘肽转移酶融合靶向亲和体；GST-HER2，靶向人表皮生长因子受体2的谷胱甘肽转移酶融合靶向亲和体；MDA-MB-231，人三阴性乳腺癌细胞；MDA-MB-468，三阴性乳腺癌细胞；MIL-101，拉瓦锡研究所材料-101；NHS，N-羟基琥珀酰亚胺；PCN-224，多孔配位网络-224；PEG，聚乙二醇；SK-BR-3，人乳腺癌细胞；SPARC，富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白；ZD2，一种特异性靶向过表达额外结构域B纤连蛋白的三阴性乳腺癌细胞的多肽；ZIF-90，沸石咪唑酯骨架-90。图5：适配体/金属有机框架的构建策略与生物应用。 a, 通过Zr6簇与富含磷酸基团的DNA之间的多价配位相互作用，实现适配体对金属有机框架（MOF）的功能化。MOF作为蛋白质宿主，其密集功能化、富含寡核苷酸的表面确保了胶体稳定性并促进了细胞进入。b, PD-L1适配体/MOF的构建及其基于游离磷酸根离子、竞争性配位到Zr中心并释放PD-L1适配体的增强型抗肿瘤免疫疗法。c, 利用配位键构建ATP响应性DNA/MOF材料的示意图，以及通过MOF负载的内源性铜(I)促进原位CuAAC反应进行肿瘤治疗。d, UiO-66-N3与DNA-DBCO之间的应变促进点击反应。与相同尺寸的未功能化MOF相比，它们表现出更高的稳定性和增强的细胞摄取。aptPD-L1，靶向PD-L1的适配体；DBCO-DNA，二苯并环辛炔功能化的DNA；HeLa，人宫颈癌细胞；NU-1000，一种最初在西北大学合成的Zr-MOF；UiO-66，奥斯陆大学-66；ZIF-90，沸石咪唑酯骨架-90。图6：碳水化合物/金属有机框架的构建策略与生物应用。 a, 金属有机框架（MOF）表面通过静电吸附包被COOH-PEG-COOH，以引入-COOH基团，用于进一步对MOF进行半乳糖修饰，以实现靶向递送。b, 乳糖酸修饰的MOF纳米颗粒（LA/Fe-MOF）实现肝靶向药物递送的示意图。c, 将基因组编辑质粒和乳酸氧化酶封装在ZIF-67中，然后包被甘露糖修饰的PEG以靶向M2型巨噬细胞的示意图。d, 聚(丙烯酸-甘露糖-丙烯酰胺)（PAAMAM）糖聚合物的结构及其在MOF-808表面的配位结合修饰，介导MOF靶向CD206过表达的乳腺癌。e, 透明质酸通过静电相互作用包被在ZIF-8表面，开发了一种基于CD44受体介导的pH响应性HA/ZIF-8递送系统，用于有效的抗肿瘤治疗。ASGPR，去唾液酸糖蛋白受体；CD206，巨噬细胞甘露糖受体；Fe-MOF，铁基MOF；Gal-NH2，N-乙酰半乳糖胺；Man，甘露糖醛酸；MOF-808，金属有机框架-808；PCN-224，多孔配位网络-224；PEG，聚乙二醇；ZIF-8，沸石咪唑酯骨架-8；ZIF-67，沸石咪唑酯骨架-67。图7：细胞膜/金属有机框架的构建策略与生物应用。 a, 源自血小板的天然细胞膜包被在装载有小干扰RNA的金属有机框架（MOF）表面。当纳米颗粒被靶细胞内吞时，内涵体的低pH值导致小干扰RNA逃逸至细胞质中。b, 用于饥饿激活结肠癌治疗的红细胞膜包被MOF纳米反应器的制备示意图。c, 癌细胞膜/MOF平台的组装及其在小鼠模型中用于细胞选择性生物正交聚糖标记的功能示意图。图8：其他靶向分子/金属有机框架的构建策略与生物应用。 a, ZIF-8表面的-NH2基团被HOOC-PEG-FA作为靶向元件和Cy3标记的caspase底物多肽作为信号基团修饰，用于监测细胞凋亡，从而获得金属有机框架（MOF）纳米探针。b, 用于在靶向线粒体细胞器中进行体内药物合成的异质MOF催化剂示意图。c, 构建用于特异性捕获和释放具有pH和葡萄糖双重响应特性的肿瘤细胞的硼酸/MOF的示意图。d, 单配体和双配体MOF作为新型多功能纳米载体，用于肝癌治疗中的靶向药物递送。Cy3，花青素3；FA，叶酸；GA，甘草次酸；HepG2，人肝母细胞瘤细胞；LA，乳糖酸；PEG-FA，叶酸修饰的聚乙二醇；TPP，三苯基膦；UiO-66，奥斯陆大学-66；ZIF-8，沸石咪唑酯骨架-8。通过生物组分介导的表面工程策略赋予MOFs主动靶向功能。所用材料涵盖多种经典MOFs（如ZIF系列、MIL系列、PCN-224、UiO-66等）及靶向分子（抗体、多肽、适配体、碳水化合物、细胞膜等）。实验过程主要基于三类修饰方法：1）非共价相互作用（如静电吸附、π-π堆积），用于快速包覆；2）共价键合（如酰胺化、点击化学），实现稳定连接；3）配位相互作用（如磷酸根-Zr簇配位），简化合成步骤。
科普解读：癌症治疗中，如何让药物精准找到肿瘤细胞而不损伤正常组织：结合“金属有机框架（MOFs）”多孔材料与“导航分子”，打造出智能抗癌平台。MOFs像纳米级别的“快递包裹”，内部可以装载抗癌药或诊断探针，表面则连接上能识别肿瘤的“导航仪”，如抗体、多肽或糖分子。这些导航分子通过化学键或物理吸附牢牢贴在MOFs表面，引导包裹精准抵达肿瘤细胞，实现“靶向投递”。
文献链接
Tong, P., Wang, R., Zhou, Y. et al. Enhancing the targeting ability of metal–organic frameworks in cancer therapy and diagnosis. Nat Rev Chem (2026). https://doi.org/10.1038/s41570-026-00807-w利用合适的光催化剂进行光动力疗法，可产生活性氧物种以消融肿瘤。然而，传统光动力疗法固有的O₂依赖性限制了临床转化。
近日，深圳大学Yingying Zhang (张莹莹)，Mingle Li (李明乐)，彭孝军院士Xiaojun Peng团队等在Nature Protocols上发文，开发了一种硒取代的尼罗蓝衍生物（ENBSe）作为无金属、多功能、不依赖O₂的光氧化还原催化剂。在近红外光照射下，即使在无氧环境中，ENBSe也能驱动NADH生物氧化生成NAD⁺，同时触发细胞色素c（Fe³⁺还原为Fe²⁺）的级联还原。
为提高肿瘤特异性和靶向性，进一步开发了肿瘤微环境响应的条件可激活光氧化还原催化（ConAPC）系统。ENBSe通过碳酸酐键与4-硝基苄氯共价连接，其中硝基可被乏氧组织中过表达的硝基还原酶（NTR）特异性切割。这种ConAPC设计阻止了与NADH的反应并猝灭ENBSe的荧光，意味着药物分子ENBSe–NTR处于催化失活状态。ENBSe–NTR是首个能实现无氧环境、肿瘤特异性催化治疗的肿瘤微环境响应型ConAPC分子。通过替换4-硝基苄氯基团，有望靶向具有不同微环境条件的细胞。
该项研究，呈现了标准化工作流程，涵盖ENBSe合成及其通过不依赖O₂的作用机制光催化，调控线粒体电子传递链中细胞电子流的应用。该方案明确了ENBSe约4天的合成周期、约4小时的光氧化还原光谱表征周期，以及4-5周的癌细胞和小鼠模型光诊断评估周期。
Preparation of ENBSe-based photoredox catalysts for O2-independent phototherapy in living systems. 面向活体系统中，无氧气依赖性光疗的ENBSe基光氧化还原催化剂制备
图2ENBSe介导的不依赖氧气的光氧化还原催化作用机制图7常氧和乏氧条件下ENBSe介导的光氧化还原催化过程图9ENBSe介导的光氧化还原催化对肿瘤细胞线粒体形态的影响该项研究，开发出硒取代尼罗蓝衍生物ENBSe无金属、近红外响应的不依赖O₂光氧化还原催化剂，构建了肿瘤乏氧微环境响应的条件激活光氧化还原催化系统ENBSe–NTR，同时提供了二者合成、表征及体内外应用的标准化实验方案。突破了传统光疗的氧气依赖瓶颈，为乏氧肿瘤的靶向光疗提供了全新策略。
文献链接
Zhang, Y., Wu, Y., Jing, Z. et al. Preparation of ENBSe-based photoredox catalysts for O2-independent phototherapy in living systems. Nat Protoc (2026).
https://doi.org/10.1038/s41596-025-01328-4
1 https://doi.org/10.1038/s41570-026-00807-w2 https://doi.org/10.1038/s41596-025-01328-4
