α-支链胺与氮杂环是天然产物与药物分子的核心骨架，其α位甲基修饰常带来显著 “神奇甲基效应”，但传统合成依赖有机金属试剂或昂贵烷基源，存在条件苛刻、官能团兼容性差、氘代位点难以精准控制等问题。最近，深圳大学苏陈良/欧伟课题组与香港城市大学刘彬课题组合作在National Science Review发表研究，报道了一种TiO₂ (P25)非均相光催化脱羧烷基化胺化(aldehyde alkylative amination: AAA)新策略，以廉价羧酸、醛、胺为原料，温和高效构建 α-支链胺，并实现氘代胺与氮杂环的模块化合成。
本研究基于 TiO₂（P25）构筑高效光氧化还原催化体系，实现羧酸、醛、胺三组分一步偶联，温和条件下快速构建 α- 支链胺。该体系官能团耐受性优异、底物普适性强，可兼容伯 / 仲 / 叔羧酸、多种醛与胺；通过底物设计可快速构筑含氮杂环，产物达 80 余例。体系可利用氘代羧酸（含氘代乙酸）、氘代醛、氘代胺等氘源，精准合成 α-、β- 及 α,β- 全氘代胺。结合仿云层反射的循环流光反应装置，实现克级规模制备，并成功用于米安色林、依匹斯汀等药物中间体及氘代莫克他米、氘代硼替佐米前体的高效合成。机理表明，混合相 TiO₂界面氧空位利于生成 Ti³⁺活性位点，强化电荷转移动力学与热力学，从而赋予体系优异光催化性能，为胺类药物及功能分子的绿色合成提供通用、模块化新策略。
该图系统验证羧酸底物普适性，涵盖伯、仲、叔羧酸及药物分子衍生羧酸，兼容氟、氯、溴、三氟甲基、烯烃、酯基、Boc、Cbz、杂环（吡啶、呋喃、噻吩、吲哚等）等敏感基团；伯羧酸产物收率 61%–93%，α- 杂原子取代羧酸可高效转化为乙二醇胺、乙二胺类药物中间体；仲羧酸（环状 / 非环状）收率 59%–82%，布洛芬、氟比洛芬、吲哚洛芬等药物可直接作为烷基化试剂；叔羧酸及含叔碳结构药物收率 47%–80%， masked acyl CF₃- 酸可引入三氟甲基酰基，为药物后期修饰提供可能。
该图验证醛与胺的底物通用性，芳香醛（含酯基、氰基、羟基、酰胺、硼酸酯等）收率 58%–81%，杂环芳香醛（吡啶、吲哚、咔唑、苯并噻吩等）收率 61%–79%；天然产物 / 药物衍生醛可高效转化为复杂胺类产物；乙醛酸酯与苯胺、羧酸反应可制备 α- 取代甘氨酸衍生物；脂肪醛体系加入 Lewis 酸 Sc (OTf)₃可显著提升反应效率；苯胺类底物电子效应对反应影响小，兼容仲酰胺、硼酸酯、卤素等，苯并呋喃胺、尼美舒利衍生胺均能顺利反应。
TiO₂光催化 AAA 反应策略应用（高附加值分子合成）
图 A 聚焦氘代胺合成，利用氘代羧酸、氘代醛、氘代苯胺等氘源，精准合成 β- 氘代胺、α-CD₃取代胺、α- 氘代胺、α,β- 双氘代胺及氘代乙二胺衍生物，解决传统方法难以实现的位点选择性氘标记问题；图 B 为串联反应构建氮杂环，通过自由基加成 - 内酰胺化、自由基加成 - 分子内烷基化、碘辅助环化等路径，高效合成内酰胺、环状胺、哌嗪酮、吗啉衍生物，产物可进一步转化为咪唑、恶唑烷酮、氘代吲哚啉；图 C 基于 AAA 策略合成 3 - 取代异吲哚啉酮与异喹啉酮，为生物碱关键骨架提供简洁合成路径。
图 A 设计仿云层反射的玻璃珠-P25共填充循环流光反应器，解决非均相体系光穿透深度不足问题，实现米安色林关键中间体克级制备，经环化、还原、甲基化三步高效合成米安色林；图 B 以类似路径三步合成抗组胺药依匹斯汀，同时实现降血脂药莫克他米及其氘代衍生物的合成；图 C 将 AAA 反应用于脱氧赛克立明中间体 2 - 氨基醇、特拉匹韦、HDAC 抑制剂、VLA-4 拮抗剂、SAHA 类似物关键中间体及氘代硼替佐米前体的一步合成，大幅简化现有工艺，凸显在药物与氘代药物合成中的实用价值。
图 A 为 DRIFT 光谱，证实羧酸可化学吸附于 TiO₂（P25）表面；图 B 原位 DRIFT 光谱显示光照下 CO₂吸收峰随时间增强，直接证明光催化脱羧过程；图 C 瞬态吸收光谱表明，混合相 P25 较纯锐钛矿/金红石相 TiO₂，光生空穴向羧酸转移速率更快，电荷分离效率更高；图 D，XRD 与图 E 活性测试关联，证实水热处理调控锐钛矿/金红石比例（最优约 1:3.7）可提升催化活性，相界面结构起关键作用；图 F提出完整催化循环：TiO₂受光激发产生空穴与电子，空穴氧化吸附羧酸脱羧生成烷基自由基，电子将 Ti (IV) 还原为 Ti (III)，烷基自由基加成至原位生成的亚胺离子得到 N-中心自由基，Ti (III) 经电子转移再生 Ti (IV) 并生成 α- 支链胺产物。
本研究发展了TiO₂非均相光催化脱羧烷基化胺化（AAA） 通用方法，以羧酸、醛、胺等大宗化工品为原料，温和、高效、高选择性合成 α-支链胺、氮杂环及氘代胺类分子，突破传统方法依赖贵金属、烷基源昂贵、氘代标记难控、底物兼容性差等瓶颈；TiO₂催化剂廉价、稳定、可回收，成功应用于多款药物及氘代药物中间体合成；机制阐明了相界面调控与光生电荷转移动力学对催化活性的影响，为半导体光催化在与药物合成中的应用提供了理论指导。
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