IF52.7!广州医科大学团队借多组学MR+UKB等六大数据库,破解COPD遗传缺失难题,荣登一区TOP!

 ★ 引言 ★ 

广州医科大学任皮鑫团队联合多家机构，运用多组学孟德尔随机化方法，整合蛋白组与转录组数据，成功鉴定了 SERPING1是慢性阻塞性肺病的关键调控蛋白。研究发现，该蛋白水平与肺功能下降速率显著相关，并在欧洲与亚洲人群中呈现表达差异，提示其具备作为跨种族生物标志物与治疗靶点的潜力。研究通过人群队列与动物模型双重验证，为 COPD 的早期干预提供了新方向。

可借鉴学习点

• 数据整合流程：可参照其统一化处理多来源QTL与GWAS摘要数据的步骤。

• 因果证据分级方法：采用SMR+TSMR+共定位分析三级验证体系，提升结果可靠性。

• 跨数据库验证思路：同步利用UK Biobank、ECOPD等开放队列进行临床‑分子层面互证。

• 细胞‑动物联动设计：通过scRNA-seq筛选靶细胞，再使用AAV基因治疗进行体内功能回复实验。

研究创新点

• 多组学MR整合策略：首次系统性整合蛋白组(pQTL)、转录组(eQTL)与GWAS数据，构建多层因果推断框架。

• 跨种族动态发现：揭示SERPING1在欧洲与亚洲人群中的表达差异及其对COPD进展的差异化影响。

• 细胞机制定位：结合单细胞测序与空间转录组，精准锁定肺成纤维细胞为SERPING1的核心作用靶点。

• 闭环验证体系：从人群队列→动物模型→细胞实验，实现“数据‑机制‑干预”全链条验证。

文献解读

慢性阻塞性肺病（COPD）是全球第三大致死疾病，目前缺乏有效治疗手段。传统遗传研究因混杂因素多、因果推断难，无法精准锁定靶点。多组学孟德尔随机化整合基因、蛋白与表型数据，能有效克服这些局限，已在多项研究中成功鉴定出COPD的关键致病蛋白与治疗靶点，为攻克该疾病提供了新方向。

• 数据整合：整合GWAS、eQTL与pQTL等多源公共数据，构建统一分析格式。

• 因果推断：运用多组学孟德尔随机化（SMR、两样本MR、共定位）对靶点进行三级证据分级。

• 细胞定位：结合单细胞测序、空间转录组（gsMAP）与遗传分析（seismicGWAS），锁定核心作用细胞类型。

• 验证体系：通过人群队列分析、体外细胞实验及动物模型干预，完成多层次机制验证。

主要成果

通过整合八个pQTL与两个eQTL数据集，并采用SMR、两样本MR与共定位分析三级验证，将 SERPING1 确定为COPD最高证据等级（Tier 1）的因果基因。其pQTL与降低的COPD风险及改善的FEV₁、FEV₁/FVC等肺功能指标显著相关。

图1 多组学共振识别SERPING1为COPD的致病靶点

图2 临床验证SERPING1作为UKB队列中COPD进展的生物标志物

在UK Biobank近4.6万人群中证实，基线较高的血浆SERPING1水平与第一次随访时较慢的FEV₁年下降率显著相关。但在第二次随访时关联减弱，提示其更适于作为短期肺功能下降的生物标志物。

SERPING1在欧洲与亚洲（中国）COPD患者中呈现表达方向相反的模式：欧洲患者中表达上调，而亚洲患者中表达下调。这种差异独立于年龄和吸烟状态，且与关键SNP rs28362951的等位基因频率分布部分相关。

图3 ECOPD队列显示欧洲和亚洲人群中的不同SERPING1表达

SERPING1作为补体C1抑制剂，其遗传信号与C1QA、C2、C3等补体成分的表达相互关联。多变量MR分析显示，调整补体因子后SERPING1的效应减弱，表明其对COPD的影响部分通过调控补体激活来实现。

综合运用scRNA-seq、空间转录组及遗传定位分析（seismicGWAS， gsMAP），发现SERPING1的遗传信号与蛋白作用主要富集于肺成纤维细胞，其次为巨噬细胞，明确了其发挥功能的细胞场所。

在人肺成纤维细胞中敲低SERPING1，会显著加剧CSE诱导的炎症因子（如IL-6, IL-8, IL-1β）释放，并破坏弹性纤维相关基因表达，验证了其在抑制成纤维细胞炎性转化及维持基质健康中的关键作用。

图4 多组学剖析识别SERPING1靶向效应细胞群体

图5 SERPING1体外调节肺纤维细胞中的炎症效应

在香烟烟雾诱导的COPD小鼠模型中，AAV介导的肺特异性SERPING1过表达能显著改善肺功能、减轻肺泡隔破坏、抑制肺部炎症，并上调弹性纤维生成基因。该疗效主要通过作用于成纤维细胞实现。

图6 含乳SERPING1的AAVs可缓解CS暴露小鼠的肺泡中隔破坏并抑制炎症细胞因子