深圳大学朱卫国团队 | DNAJC9通过H3K27ac调控GLI1驱动宫颈癌增殖

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宫颈癌是全球女性第四大常见恶性肿瘤，发病率居女性癌症第四位（2022年新发约66.2万例，死亡约34.9万例），我国中老年女性负担尤为沉重，亟需新靶点。DNAJC9是HSP40家族中独特的组蛋白伴侣，参与H3-H4结合、核转运及核小体组装，维持染色质稳态，但其在宫颈癌中的作用长期未明。GLI1作为Hedgehog信号通路终端转录效应器，通过上调Cyclin D1、c-Myc等驱动细胞周期G1/S转换，是重要的促癌因子。然而DNAJC9是否通过表观机制调控GLI1表达尚不清楚。2026年5月7日，深圳大学朱卫国团队在ABBS《生物化学与生物物理学报》(Acta Biochimica et Biophysica Sinica)期刊发表题为“DNAJC9 promotes cervical cancer cell proliferation by regulating GLI1 expression”的研究论文。首次揭示DNAJC9通过促进p300与组蛋白H3结合、维持GLI1增强子区H3K27ac水平，从而表观激活GLI1转录，驱动宫颈癌细胞增殖。该发现为宫颈癌提供了新的预后标志物（DNAJC9/GLI1）及治疗靶点。

整合单细胞测序（GSE168652）和TCGA数据发现，DNAJC9在宫颈癌恶性细胞中特异性高表达，肿瘤组织中显著高于癌旁。功能实验显示，敲低DNAJC9可抑制HeLa细胞克隆形成及活力，减少EdU阳性细胞，并导致G1/S期阻滞；裸鼠成瘤实验证实肿瘤体积和重量均显著减小。综上，DNAJC9在宫颈癌中发挥促增殖作用（图1）。

图1. DNAJC9在宫颈癌中高表达且促进细胞增殖

转录组测序分析表明，DNAJC9敲低/过表达差异基因富集于细胞增殖通路；结合蛋白质互作网络与生存分析，筛选出GLI1为关键下游靶点。敲低GLI1同样导致G0/G1期阻滞，回补GLI1可挽救DNAJC9缺失引起的增殖缺陷。GSEA显示GLI1高表达与MAPK、WNT通路正相关，两者共同靶向Cyclin D1和c Myc。证实DNAJC9通过GLI1上调CCND1/MYC表达，驱动细胞周期进程（图2）。

图2. GLI1为DNAJC9关键下游效应分子

整合公共ChIP seq和ATAC seq显示DNAJC9富集于H3K27ac等活性修饰区域。敲低DNAJC9降低整体H3K27ac水平，但不影响H3K4me3；ChIP qPCR证实GLI1增强子区H3K27ac富集减少，回补DNAJC9可恢复。引入模拟乙酰化的H3K27Q突变体可逆转GLI1下调。Co IP和PLA实验表明，DNAJC9敲低削弱p300 H3相互作用，提示DNAJC9作为“桥梁”促进p300与H3结合，维持GLI1增强子H3K27ac水平，激活GLI1转录，进而促进增殖（图3）。

图3. DNAJC9通过调控H3K27ac影响GLI1转录

组织芯片免疫组化显示，DNAJC9和GLI1在肿瘤组织中共表达上调且呈正相关；裸鼠移植瘤中敲低DNAJC9组GLI1染色减弱。TCGA泛癌生存分析提示低DNAJC9表达与更好总生存相关。GO/KEGG分析显示高低表达组差异基因富集于细胞周期、G1/S转换等增殖特征；ssGSEA表明DNAJC9与肿瘤增殖、MYC靶基因、DNA复制/修复、PI3K‑AKT‑mTOR及G2/M检查点等正相关。临床数据支持DNAJC9通过GLI1促进宫颈癌增殖的结论（图4）。

图4. DNAJC9和GLI1在宫颈癌组织中的表达正相关

该研究首次系统揭示了DNAJC9–P300–H3K27ac–GLI1调控轴在宫颈癌增殖中的核心作用。DNAJC9作为兼具有分子伴侣与组蛋白伴侣双重功能的独特蛋白，通过促进P300与H3结合、维持GLI1增强子区H3K27ac水平，从而实现GLI1的表观激活，进而上调Cyclin D1和c-Myc驱动G1/S期转换。这一发现不仅拓展了对组蛋白伴侣在肿瘤表观遗传调控中功能的理解，也为宫颈癌的临床诊疗提供了以下新思路：DNAJC9和GLI1均可作为宫颈癌的潜在预后标志物，靶向DNAJC9–GLI1调控轴可能为宫颈癌的治疗提供新的策略。

通讯作者：朱卫国

朱卫国，国家杰青，深圳大学肿瘤中心主任，讲席教授，博士生导师。广东省基因组稳定性与疾病防治重点实验室主任，中国细胞学会染色质分会副会长，广东省细胞学会副会长，深圳市生物化学与分子生物学会理事长。国家基金委创新群体首席科学家，国家重点研发计划“蛋白质机器与生命过程调控”重点专项首席科学家，基金委重大及重点项目负责人，多项国家863，973计划负责人。主要研究方向为肿瘤表观遗传调控，蛋白质修饰调控 DNA 损伤应答及细胞自噬。在国际主流期刊发表180余篇研究论文，包括Nature, Nature Cell Biology, Molecular cell, PNAS等，被引用15000余次。获高等学校自然科技奖一、二等奖（排名第一，2009，2022），中华医学会科技二等奖（排名第一，2011），药明康德生命化学奖（2011）， 北京市科学技术奖二等奖（排名第一，2016）, 日本癌症学会国际杰出贡献奖（2018），深圳市自然科学奖一等奖（排名第一，2022），连续六年爱思唯尔中国高被引学者（2020，2021，2022，2023，2024，2025）。