深圳大学彭孝军院士团队,再发Nature系列综述:靶向MOFs精准攻克癌症
在癌症诊疗领域，“精准诊断”与“靶向治疗”始终是科研人员追逐的核心目标。而金属有机框架（MOFs），这一兼具结构多样性与多功能性的有机-无机多孔杂化材料，凭借其可调控的金属节点与有机配体，成为了连接材料科学与肿瘤精准诊疗的关键桥梁。自2010年起，具有靶向能力的MOFs逐步走入生物医学视野，从被动靶向的EPR效应依赖，到主动靶向的精准分子修饰，MOFs在癌症诊疗中的应用不断升级。深圳大学彭孝军院士、李明乐教授、陈小强教授联合英国巴斯大学Tony D. James教授等人研究团队系统梳理了靶向MOFs的构建策略、应用方向及临床转化挑战，为下一代精准诊疗MOFs的设计提供了全面指南。相关内容以“Enhancing the targeting ability of metal–organic frameworks in cancer therapy and diagnosis”为题发表在《Nature Reviews Chemistry》。传统纳米药物依赖的增强渗透滞留（EPR）效应，在人体实体肿瘤中表现远不如小动物模型，纳米颗粒向人体肿瘤组织的递送效率极低，成为临床转化的一大瓶颈。而MOFs的出现打破了这一僵局：其丰富的金属节点和有机配体为表面功能化修饰提供了天然平台，通过引入靶向分子实现主动靶向识别，既能增强MOFs在病变区域的滞留、强化与靶细胞的特异性相互作用，又能最大限度减少与健康组织的非特异性结合，大幅提升诊疗效率。截至目前，已有两款非靶向MOF平台（RiMO-301、RiMO-401）进入临床试验，用于放疗增敏和免疫治疗，虽仍依赖瘤内注射，但为靶向MOFs的临床探索奠定了基础。而基于MOFs构建的体外癌症诊断平台，因规避了体内循环、代谢等复杂问题，展现出更高的临床转化潜力。要让MOFs拥有精准的“肿瘤识别能力”，核心在于通过表面工程策略引入靶向分子，目前主流的构建策略主要分为三类，各有优劣、各适其用，科研人员可根据需求灵活选择。基于范德华力、静电作用、π-π堆叠、氢键等弱相互作用实现靶向分子与MOFs的结合，最大优势是制备简便、能保留MOFs母体结构，适用于各类靶向分子的表面修饰。但短板也十分明显：结合力弱、修饰效率低，在复杂生理环境（pH、温度、离子、蛋白质干扰）中易发生解离，导致MOFs结构破坏和靶向分子脱落，限制了实际应用。通过点击化学、酰胺化、酯化等反应，让靶向分子与MOFs配体上的官能团（-NH₂、-COOH、-N₃等）形成共价键，是目前稳定性最高的修饰策略。共价键不仅提升了结合强度，还能精准调控靶向分子的排列和密度，让MOFs的表面修饰更具可控性和可预测性，尤其适用于抗体、适体等对靶向精度要求高的分子修饰，靶向效率显著优于其他策略，但修饰过程相对复杂。利用靶向分子上的亲核官能团（-PO₄³⁻、-SH、-COOH、咪唑等）与MOFs不饱和金属簇形成配位键，实现靶向分子的固定。相比共价键修饰，配位键策略无需偶联剂或连接子，可直接合成，操作更简便，结合强度和靶向效率处于中等水平，是适体、小分子等靶向分子修饰的优选方案。通过非共价、共价、配位作用将抗体、肽段、适体等靶向基团偶联于MOFs表面，构建可用于癌症精准诊断和靶向治疗的生物纳米偶联物。图2：金属有机框架的表面功能化策略。共价键、配位键、非共价相互作用三种修饰策略的示意图及特性对比在确定修饰策略后，选择合适的靶向分子是关键。综述中重点总结了六大类经典靶向分子与MOFs的结合应用，覆盖抗体、肽段、适体、糖类、细胞膜及其他小分子，每一类都有其独特的“靶向优势”。抗体凭借高特异性、长血清半衰期和高亲和力，成为最早被探索的靶向识别元件。完整抗体或抗原结合片段可通过共价/非共价策略偶联于MOFs表面，精准识别肿瘤细胞表面过表达的抗原（如EGFR、HER2、CD44）。更惊艳的是，抗体不仅能实现靶向，还能赋予MOFs治疗功能：如抗CD47抗体修饰的Hf-DBPMOF，可阻断肿瘤细胞的“别吃我”信号，恢复巨噬细胞吞噬功能，结合抗PD-L1实现肿瘤免疫治疗；定向组装的抗体修饰MOFs，还能解决抗体取向混乱问题，大幅降低体内脱靶效应。通过不同策略实现抗体与MOFs的偶联，实现对不同肿瘤细胞的精准靶向肽段通过特定氨基酸序列和空间构象识别肿瘤表面标志物，相比抗体更易合成、成本更低，噬菌体展示和固相肽合成技术的发展，让更多肿瘤靶向肽段被发掘（如RGD、ZD2、细胞穿膜肽CPP）。RGD肽段作为经典代表，可特异性结合肿瘤细胞和新生血管内皮细胞上的αvβ3整合素，其修饰的MOFs在肿瘤靶向递送和光热治疗中表现优异，部分已接近临床验证阶段；而细胞穿膜肽修饰的MOFs，还能显著提升细胞摄取效率，促进内体逃逸。通过动态共价键、PEG偶联等策略实现肽段与MOFs结合，用于肿瘤诊断和治疗适体是具有序列特异性的单链核酸（DNA/RNA），可折叠成独特三维结构，模拟抗体实现靶分子的选择性结合，还兼具分子量小、易化学修饰、免疫原性低等优势。因核酸富含磷酸基团，易与Zr-MOFs的Zr₆O₈节点形成配位键，适体与MOFs的结合多采用配位策略。如PD-L1适体修饰的MOFs，可同时实现肿瘤靶向和免疫检查点阻断，且无明显全身免疫毒性；ATP适体修饰的MOFs，还能响应肿瘤微环境的ATP，实现药物的智能释放。通过配位键、点击化学等实现适体与MOFs偶联，用于蛋白递送、免疫治疗、生物正交催化等肿瘤细胞表面过表达的糖蛋白受体，为糖类靶向分子提供了天然靶点。单糖/二糖多通过共价键修饰于MOFs表面，多糖则以配位/非共价作用结合，其中半乳糖、乳糖酸因能靶向肝癌细胞的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），成为肝癌靶向诊疗的经典选择。如半乳糖修饰的PCN-224MOFs，具有pH响应药物释放能力，在肝癌细胞中展现出高效的主动靶向性；透明质酸（HA）修饰的ZIF-8，可通过CD44介导的内吞作用实现肿瘤靶向，还能在肿瘤微环境中酶解，实现药物的按需释放。通过酰胺化、配位作用等实现糖类与MOFs结合，用于肝癌靶向、巨噬细胞靶向等。将细胞来源的膜通过静电作用和配位键包覆于MOFs表面，是一种极具创新性的靶向策略，让MOFs兼具MOFs的理化性质和天然细胞的生物学特性。血小板膜、红细胞膜修饰的MOFs，可利用膜表面的CD47蛋白实现免疫逃逸，延长血液循环时间；而肿瘤细胞膜修饰的MOFs，凭借“同源靶向”特性，能精准识别同类型肿瘤细胞，大幅提升靶向效率，还能降低脱靶和免疫相关副作用，为个性化诊疗提供了可能。将血小板膜、红细胞膜、肿瘤细胞膜包覆于MOFs表面，实现靶向递送、免疫逃逸、肿瘤糖标记等。除了上述五类，叶酸、三苯基膦（TPP）、硼酸等小分子也成为靶向MOFs的重要组成部分：叶酸靶向肿瘤细胞表面的叶酸受体（FR），是临床转化潜力较高的小分子靶点；TPP可精准靶向线粒体，为亚细胞水平的肿瘤治疗提供了新方向；硼酸则能与肿瘤细胞表面的过表达聚糖形成可逆共价键，实现肿瘤细胞的特异性捕获和释放，适用于体外诊断。值得一提的是，双配体修饰的MOFs（如叶酸+甘草次酸、乳糖酸+半乳糖），相比单配体展现出更高的细胞摄取效率和细胞毒性，为提升靶向精度提供了新思路。图8：其他靶向分子/金属有机框架的构建策略及生物应用叶酸、TPP、硼酸等小分子修饰MOFs，用于光热/光动力治疗、线粒体靶向、肿瘤细胞捕获等。尽管靶向MOFs在基础研究中取得了丰硕成果，但从实验室走向临床，仍面临诸多挑战，综述中也为未来的研究方向指明了方向：优先设计靶向HER2、EGFR、ASGPR等临床公认靶点的MOFs，选用临床获批的靶向分子作为配体，既能提升靶向精度和治疗效果，又能缩短研发周期、降低成本，加速临床转化；同时需重点研究靶向配体在体内循环中的完整性，这是目前MOF研究的空白，也是临床转化的关键。目前MOFs的临床前评价多局限于简单动物模型，难以全面评估其临床潜力。需建立更贴近人体的动物模型，同时系统研究MOFs的毒性：不同金属基MOFs的毒性差异显著（Fe/Co/Al基毒性最低，Cu/Mn基最高），应选用生物相容性构建单元，减少MOFs降解后的金属离子释放；并通过数据挖掘、机器学习等技术，标准化MOFs的安全性表征流程。MOFs在体内循环中易与血浆蛋白结合形成“蛋白冠”，掩盖表面靶向分子，导致脱靶积累。可通过PEG、白蛋白等封端试剂修饰MOFs表面，屏蔽多余活性位点，减少非特异性相互作用；同时提升MOFs的胶体稳定性，确保其在制备、储存和生理环境中不发生解离。精准的表面工程技术和规模化的合成策略，是靶向MOFs工业化和临床转化的核心。需开发更稳定、可定向修饰、分布可控的表面修饰方法，解决目前制备过程中批次间性能差异大的问题，为临床应用提供稳定、可控的材料基础。
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https://www.nature.com/articles/s41570-026-00807-w来源：BioMed科技声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！
