遗传性疾病与出生缺陷是导致婴儿死亡的首要原因。目前全球已知罕见病约有6000至8000种，其中80%具有遗传背景，70%在儿童期起病。在产前或新生儿阶段进行遗传学诊断，不仅能系统阐明疾病病因，还可预测其临床表现与病程进展，从而有效应对延误诊断和错过治疗窗口的双重挑战。因此，新生儿期遗传诊断对于实现遗传性疾病的精准诊治和全程管理具有关键意义。 NBS始于对苯丙酮尿症（PKU）的检测。20世纪60年代，被誉为“新生儿筛查之父”的Robert Guthrie博士开发了首项基于干血斑样本的PKU血液检测方法，该方法操作简便、成本低廉，奠定了大规模筛查的基础。此后，美国各州陆续通过立法，要求对新生儿进行PKU筛查，以实现早期干预、阻断疾病进展。随后加拿大、英国、新加坡、新西兰和澳大利亚等多个国家也相继启动本国的NBS项目，并从单一的PKU筛查逐步扩展至覆盖数十种遗传性疾病。 中国于20世纪80年代启动全国性新生儿筛查，并在90年代中期实现快速推广。早期筛查目标主要集中于PKU和先天性甲状腺功能减退症。2002年，上海建立了中国首个基于串联质谱技术的新生儿筛查实验室。2005年，中国发布了《新生儿疾病筛查技术规范》，这一开创性的国家级质量标准标志着我国通过技术创新实现了从单病种筛查向多病种筛查的关键转变。
gNBS被定义为在新生儿期应用分子生物学技术，检测个体DNA中可能与遗传性疾病或疾病风险相关的特定基因变异。随着基因组筛查成本的下降及测序技术的持续进步，gNBS在全球范围内日益受到重视。各国通过公私合作联盟启动了多项gNBS项目，其目标不仅限于罕见病检出，还扩展至人群基因组多样性图谱绘制等多个维度。2010年，美国建立了“基因组医学与公共卫生新生儿测序计划”（NSIGHT）。基于该计划，BabySeq、STATseq、Newbie Seq（NBSeq）及NC NEXUS四个研究项目通过差异化研究设计，在不同临床场景中开展新生儿测序探索。除美国外，全球范围内还有众多大型项目正在推进，包括中国的中国新生儿基因组计划、“新巢计划”、欧洲的Screen4Care、比利时的BabyDetect、澳大利亚的BabyScreen Plus、英国的GENERATION研究、德国的NEW_LIVES、法国的PERIGENOMED以及希腊的First Steps等。这些初步实践共同表明，基于预设基因组合的靶向测序解读，在不同种族与民族人群的新生儿筛查中具备可行性。 gNBS领域机遇与挑战并存。目前学界普遍认为，gNBS更适合作为二级筛查或辅助诊断工具，而非一线普筛方法。其广泛应用仍面临多重制约，主要包括：基因与疾病筛选标准、检测成本与周期、意义未明变异（VUS）的临床解读以及相关的伦理与心理考量等。
1)NBS筛查组合（Panel）的选择策略
早期NBS仅能针对PKU等单病种展开，而技术进步已推动可筛查疾病谱系不断扩大。WHO1968年发布的《疾病筛查的原则与实践》提供了指导。在此框架下，新疾病的纳入主要依据其区域性患病率，NBS谱系得以持续扩展。多个研究团队参考国内外专家共识与临床指南，已制定出定制化的基因检测组合。然而，在基因与疾病的具体纳入标准上，目前仍未形成统一共识。各项目的疾病纳入数量差异显著，少则约百种，多则超过千种。可以预见，gNBS疾病谱系仍将处于动态发展之中。
2)快速全基因组测序（rWGS）在gNBS中的应用潜力
传统的生化筛查通常仅需数天即可完成，而gNBS往往需要长达一个月甚至更久，这一较长的周转时间限制了其在临床中的广泛应用。为此，全球研究者正致力于缩短gNBS周期。rWGS省去了捕获步骤，大幅简化了实验流程，从而显著缩短检测时间。这一点对于需要快速诊断的危重症新生儿尤为重要。目前，rWGS主要在新生儿重症监护病房和儿科重症监护病房中用于病因诊断，但随着技术不断优化和成本持续下降，未来有望进一步整合至gNBS体系中。
3)gNBS 检测出的意义未明变异（VUS）的解读
VUS的解读需要从两个层面回答关键问题：该变异是否引起了功能改变？若是，这种改变是否足以导致疾病？为此，美国医学遗传学与基因组学学会在2013年共同修订了序列变异解读的标准与指南。目前的主要局限在于缺乏种族特异性的数据，这阻碍了对不同人群中变异因果关系的准确评估。建立国家层面的变异数据库将有助于降低VUS占比。鉴于gNBS属于普筛项目，其报告策略与诊断性基因检测存在本质区别。因此，对VUS的报告需特别审慎。可报告基因与变异的选择应以保护受筛查新生儿及其家庭的最佳利益为首要原则。
4)gNBS的心理与伦理考量
多项研究表明，家长虽对筛查可能出现的阳性结果存在一定焦虑，但总体上对基因组测序持积极态度，多数认为获益大于风险。相比之下，医疗专业人员对gNBS持更为审慎的态度。他们普遍认为，在将全基因组测序全面纳入新生儿筛查前，必须确保技术能够可靠区分所有筛查基因中的致病变异与良性变异。同时，伦理问题也涉及多方面。研究者建议在新生儿测序项目中建立支持体系，包括提供个性化决策工具以及采用动态知情同意流程，允许家长在不同阶段重新审视并调整其选择。
5)gNBS 的诊断后管理：随访与治疗
gNBS的核心价值不仅在于筛查方法与检测结果本身，更体现在与之配套的诊疗方案、随访体系、长期预后以及对家庭与社会的深远影响。已存储的基因组数据可成为家庭获取终身健康信息的基础资源，并可在未来任意时间调取并用于再分析。近年来有研究者提出“分阶段新生儿基因组筛查”模型，即不要求在单一阶段完成全基因组解读，而是根据不同年龄阶段分层递进地开展基因组分析。通过在发育各阶段逐步引入相关的遗传信息，该模式能及时识别随年龄进展可能出现或需要干预的疾病，从而实现主动预防管理。当然，分阶段模式的有效性尚待进一步验证。
Robert Guthrie最初提出为新生儿进行PKU筛查的方案，被视为不切实际而招致广泛质疑。时至今日，NBS计划的成功实践证明了早期发现、快速诊断和及时干预能够显著改善先天性遗传性疾病的预后。gNBS在初始推行阶段也正遭遇着类似的疑虑。然而，其背后所蕴含的多重价值包括早期预警潜在健康风险、制定个性化医疗及预防策略、评估家族成员患病风险、以及指导生育决策等均不容忽视。目前，gNBS已完成从技术验证到大规模临床应用的跨越。随着检测成本下降和政策支持体系完善，遗传性新生儿筛查有望在未来逐步整合甚至替代传统筛查模式，最终发展成为新生儿健康管理的标准化工具，实现从生命起点到终身健康的精准维护。
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