深圳大学朱卫国、田媛Molecular Cell !!解锁 DNA 修复调控新机制,为癌症治疗开辟新思路

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人体细胞的基因组会持续受到体内代谢产物与外界有毒物质的侵袭，进而产生各类 DNA 损伤，其中 DNA 双链断裂是危害最严重的损伤类型，极易造成基因组不稳定，诱发细胞病变。为抵御这类损伤，细胞会启动 DNA 损伤应答通路完成修复工作，PARP1 作为该通路里的核心蛋白，承担着识别 DNA 损伤、启动修复信号的重要职责。当 PARP1 检测到 DNA 断裂位点后，会通过催化修饰反应重塑染色质结构、招募修复相关蛋白，保障修复流程顺利推进。正因 PARP1 作用关键，它的活性必须被严格管控，异常激活会扰乱细胞正常功能，诱发多种疾病。目前学界已发现多种蛋白可在特定细胞应激状态下解除对 PARP1 的抑制，但在 DNA 双链断裂发生时，细胞如何关闭 PARP1 的抑制状态、启动其活性，背后完整的分子机制尚未被阐明。与此同时，当下多款 PARP 抑制剂已应用于癌症放化疗增敏治疗，不过这类药物存在神经、心血管毒性，还可能诱发继发肿瘤，且现有药物均靶向 PARP1 催化结构域，存在明显应用局限，因此挖掘 PARP1 内源调控机制，是研发新型抗癌疗法的关键方向。

在这项研究中，研究人员以 PARP1 调控网络为研究对象开展筛选实验，最终确定 RNA 结合蛋白 PCBP1 是生理状态下抑制 PARP1 活性的关键内源因子。正常细胞内，PCBP1 会与 PARP1 的 DNA 结合区域相结合，持续压制 PARP1 功能，当细胞出现 DNA 双链断裂损伤后，PCBP1 会快速离开损伤位点，解除对 PARP1 的束缚。深入机制探究显示，组蛋白去乙酰化酶 SIRT7 可对 PCBP1 的 314 位与 351 位氨基酸位点进行去乙酰化修饰，这一化学改变会直接切断 PCBP1 和 PARP1 之间的结合作用，让 PARP1 顺利激活并参与 DNA 修复。研究团队借助基因编辑技术与细胞穿透肽，分别在细胞体系和实验小鼠体内调控 PCBP1 的表达量与乙酰化水平，实验结果证实，阻断 PCBP1 去乙酰化会提升细胞与小鼠的放射敏感度，而敲除 PCBP1 的小鼠则对放射线具备更强耐受能力。研究人员还结合临床样本分析发现，接受放射治疗的宫颈癌患者体内，PCBP1 表达量偏低的群体，术后生存情况普遍较差。

该研究完整梳理出 PCBP1 通过乙酰化修饰调控 PARP1 活性、进而影响 DNA 损伤修复的分子通路，明确了 PCBP1 充当 DNA 修复过程中 “分子刹车” 的核心角色，填补了 DNA 双链断裂应答中 PARP1 激活调控机制的研究空白。从基础研究层面来说，此次成果进一步完善了翻译后修饰参与 DNA 损伤修复的理论体系，也印证了 SIRT7、PCBP1、PARP1 三者形成的调控轴在维持基因组稳定中的重要价值。在临床应用领域，当前主流 PARP 抑制剂因作用靶点单一易引发毒副作用，而本研究揭示的全新调控模式，跳出了靶向 PARP1 催化结构域的传统思路，为开发新一代抗癌药物提供了全新靶点与设计方向。基于该机制，科研人员可尝试联合 PCBP1 去乙酰化抑制药物与 DNA 损伤类化疗、放疗手段，优化现有癌症治疗方案。此外，PCBP1 的表达水平还可作为宫颈癌放疗患者预后评估的参考指标，为临床判断治疗效果、制定个性化诊疗方案提供数据支撑，具备较高的转化应用潜力。