PNAS丨新视角!深圳先进院祝心舟/深理工项贤媛等团队揭示Trem2在缺血性脑卒中后通过调控小胶质细胞介导神经炎症,进而加剧脑损伤的新机制

近日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院祝心舟团队，联合深圳理工大学生命健康学院Helmut Kettenmann/项贤媛团队在国际期刊PNAS在线发表了一项题为“Trem2 exacerbates ischemic brain injury through Gpnmb in a photothrombotic stroke model”的研究论文。该研究揭示了Trem2在缺血性脑卒中后通过调控小胶质细胞介导神经炎症，进而加剧脑损伤的新机制，为理解卒中病理过程及临床转化提供了重要的新视角。（拓展阅读：项贤媛课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Sci Transl Med︱项贤媛等揭示大脑免疫细胞疯狂噬糖，助力神经退行性疾病的早期诊断）

为解释Trem2在卒中动物模型与临床数据之间的矛盾功能，研究团队首先对文献普遍使用的脑中动脉栓塞（MCAO）卒中模型进行了系统评估，发现该模型无法有效模拟人类卒中患者大脑及外周血中Trem2表达显著上调的病理特征。基于MCAO模型获得的实验数据难以支持Trem2具有神经保护作用的结论。鉴于卒中后小胶质细胞介导的神经炎症反应是重要的病理标志，研究团队转而采用能够强烈诱导神经炎症的光化学栓塞（PT）模型。在该模型中，Trem2表达显著上调，与卒中患者的特征高度一致。

图1. 比较Trem2在MCAO模型、PT模型及卒中患者中的表达差异

研究团队进一步利用Trem2基因敲除小鼠缺失Trem2功能，同时通过颅内注射可溶性Trem2重组蛋白上调其水平，从而在PT模型中分别探究其作用。结果显示，Trem2及其可溶形式均显著促进了小胶质细胞介导的神经炎症反应，加剧了梗死灶周围神经元的死亡，并导致神经功能受损加重。这一发现与基于MCAO模型的既往报道相反，却与临床数据高度吻合，提示模型选择是影响研究结论的关键因素。通过整合小鼠卒中模型与卒中患者的转录组数据，鉴定出糖蛋白Gpnmb为Trem2下游具有物种保守性的关键调控靶点。实验证实，颅内注射可溶性Gpnmb重组蛋白可抵消Trem2敲除所带来的神经保护效应。此外，临床样本的分析显示，卒中患者外周血中可溶性Trem2和Gpnmb的水平可有效预测疾病严重程度，展现出作为生物标志物的潜在应用价值。

图2. 筛选与鉴定Trem2下游物种保守性的靶基因

图3. 研究总结图：Trem2-Gpnmb轴介导卒中后的神经炎症反应