Neuron:历时8年!深圳先进院利用突变食蟹猴揭示与SHANK3相关孤独症谱系障碍的行为表型及生物标志物

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5月12日，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）生物医学与健康工程研究所/深港脑科学创新研究院路中华团队联合中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院王立平团队、美国麻省理工学院麦戈文脑研究所冯国平团队、Robert Desimone团队、华南农业大学杨世华团队，在Neuron上在线发表了题为"Behavioral Phenotypes and Neuronal Biomarkers in F1 Mutant Macaque Model of SHANK3-Associated Autism Spectrum Disorders"的研究论文，该研究通过系统解析F1代SHANK3杂合突变猴，揭示了SHANK3相关孤独症谱系障碍的异质性，并建立了具有应用前景的生物标志物，为理解相关神经发育障碍提供了重要依据，同时也为临床评估和干预策略的开发提供了新的思路。

经过近八年的努力，研究团队依托深圳先进院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院以及深圳市脑解析与脑模拟重大科技基础设施建立了基于非人灵长类动物行为学、神经电生理以及影像学的高通量、跨模态表型分析系统，包括基于人工智能的行为评估、分布式自动化的非人灵长类触屏认知测试系统、听觉刺激诱发的无创皮层脑电（EEG）记录，以及静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）等多项任务范式及技术手段。

研究团队结合半自动化睡眠记录分析与基于深度学习的行为表型分析方法，发现突变猴呈现出与Phelan-McDermid综合征患者相似的特征，包括睡眠效率降低、新异探索能力受限以及社会交往减少等典型的孤独症相关行为表型（图1）。

图1、SHANK3^+/-突变猴存在睡眠障碍、探索行为降低及社会功能受损

通过失匹配负波（Mismatch negativity, MMN）听觉任务，研究团队发现 SHANK3杂合突变猴的初级听觉输入反应显著变弱（图2）。同时，对新异刺激辨别能力显著下降。静息态功能磁共振影像显示多个视觉相关皮层区域以及听觉皮层存在局部功能连接增强。这些结果显示 SHANK3 缺失可能导致感知觉功能异常。

图2、MMN听觉任务显示SHANK3^+/-突变猴对新异刺激辨别能力显著下降

几乎所有 PMS 患者均表现为中度至重度智力障碍，但由于患者的语言交流障碍，具体受损的认知领域（cognitive domain）尚未得到充分研究。研究结果显示SHANK3杂合突变猴在基础工作记忆任务中表现与对照组类似，但在空间搜索工作记忆和配对联想记忆任务中存在明显缺陷，尤其是在在学习新内容的过程中表现出认知灵活性下降。

通过多任务阵列系统评估SHANK3杂合突变猴的孤独症相关表型，研究团队发现 F1代突变猴除了与野生型对照组有差异外，突变猴个体之间也存在显著的表型异质性。同时，观察到听觉任务与配对联想任务之间存在着显著相关性，提示神经生理与认知缺陷之间可能存在关联性（图3）。

图3、无偏依评估揭示自闭样表型的异质性

深圳先进院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院/广东省脑连接图谱重点实验室/深圳市神经精神调控重点实验室王立平研究员、华南农业大学兽医学院杨世华教授、麻省理工学院麦戈文脑研究所/Yang-Tan研究中心冯国平教授和Robert Desimone教授以及深圳先进院生物医学与健康工程研究所/医学影像技术与系统全国重点实验室/深港脑科学创新研究院路中华研究员为论文共同通讯作者。麻省理工学院麦戈文脑研究所江旻清博士、中国科学院深圳先进技术研究院李荣慧博士、杨星博士、任真博士、麻省理工学院杨子江、Frederico Azevedo博士为论文共同第一作者。研究得到深圳先进院脑认知与脑疾病研究所启动经费、国家自然科学基金委、深圳市医学研究专项资金、Yang-Tan研究中心、深港脑科学创新研究院项目等支持。

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