Adv.Sci. | 深圳大学王子梅/敖英团队发现:保护心脏线粒体,可逆转心肌纤维化

心力衰竭已成为全球重大健康威胁，而心肌纤维化是心衰进展的核心病理标志 —— 心脏肌肉被过量胶原 “硬化”，导致心室僵硬、泵血能力下降。但长期以来，医学界始终没找到纤维化最初从哪里启动。

近日，深圳大学医学部基础医学院王子梅/敖英团队在国际权威期刊《Advanced Science》发表重磅研究，揭示了一个此前未被发现的“细胞骨架-线粒体”质量控制轴，为对抗心肌纤维化提供了全新的治疗靶点。

研究团队通过多物种转录组数据与动物模型验证，率先发现酪蛋白激酶 2α（CK2α）在心肌细胞中的特异性下调，是心肌纤维化最早、最保守的触发信号。在心梗、异丙肾上腺素诱导等多种纤维化心脏中，CK2α 水平显著降低，且下降越早、纤维化越严重，这一变化在损伤后 1 天就会出现，远早于组织瘢痕形成。

为验证因果关系，团队构建了心肌细胞特异性 CK2α 敲除小鼠。结果显示，年轻小鼠无异常，但老年小鼠会自发出现严重纤维化，心脏射血分数大幅下降，证明 CK2α 缺失足以驱动纤维化发生。进一步实验发现，CK2α 缺陷的心肌细胞会通过旁分泌释放 IL‑6、TGF‑β1，直接激活心脏成纤维细胞，加速胶原沉积，形成 “损伤‑炎症‑纤维化” 的恶性循环。

CK2α缺陷的心肌细胞通过旁分泌信号促进心肌成细胞激活

机制上，这项研究最具突破性的发现是CK2α–Desmin–线粒体质控轴。CK2α 可直接结合并磷酸化细胞骨架蛋白结蛋白（Desmin）的第 452 位苏氨酸，这一修饰能招募分子伴侣 αB‑晶状体蛋白，阻止 Desmin 病理性聚集。一旦 CK2α 缺失，Desmin 异常聚集，线粒体结构迅速崩塌，呼吸链复合物全面瓦解，ATP 含量暴跌 32.7%，同时 ROS 暴增、线粒体 DNA 泄漏，激活 NF‑κB 炎症通路，全面引爆心肌损伤。

CK2α缺失会诱导线粒体损伤并促进心脏纤维化

更具转化价值的是，研究团队采用AAV9 病毒载体，在心肌细胞中特异性恢复 CK2α 表达。在应激诱导的纤维化模型中，这一干预成功保护线粒体结构、逆转氧化应激，显著减少纤维化面积，恢复心脏收缩功能，为心衰基因治疗提供了直接实验依据。

AAV9介导的CK2α过表达可防止异脯氨酸诱导的心肌纤维化和线粒体功能障碍

该研究彻底改变了既往对 CK2 的认知，证明其在心肌细胞中是抗纤维化保护因子，而非促纤维化因子。同时提出 “获得性结蛋白病” 新概念，揭示线粒体‑细胞骨架对话是心脏稳态的核心检查点。这项成果不仅为心肌纤维化提供了CK2α这一全新早期诊断标志物，更确立了 AAV9‑CK2α 基因治疗、靶向 Desmin 磷酸化等干预策略，为顽固性心衰、纤维化心脏病开辟了全新治疗方向，让逆转心脏硬化成为可能。

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