深圳大学《自然·通讯》:白色脂肪萎缩加剧冷应激并加速雄性小鼠衰老——热疗与COX-2抑制的延寿潜力
脂肪组织不仅是能量储存器官，还在体温维持中发挥关键的隔热作用。随着年龄增长，皮下白色脂肪逐渐减少，而内脏脂肪增加。在早衰症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome）中，由LMNA基因突变（c.1824C>T, p.G608G，产生早老蛋白progerin）导致的脂肪萎缩是典型特征之一。然而，脂肪萎缩是系统性衰老的诱因还是仅仅是伴随现象，长期存在争议。此外，脂肪萎缩是否通过影响体温调节加剧冷应激，进而驱动衰老，尚不清楚。为探究脂肪萎缩与系统性衰老之间的因果关系，深圳大学刘宝华教授和苏文教授团队构建了脂肪细胞特异性表达早老蛋白的Lmna^(f/f);AC小鼠模型（将Lmna^(G609G)突变置于Adipoq-Cre驱动下）。研究发现，雄性Lmna^(f/f);AC小鼠从3月龄到8月龄出现进行性皮下白色脂肪和真皮内脂肪萎缩，伴随脂肪细胞凋亡增加，而雌性小鼠脂肪量正常。脂肪萎缩导致隔热功能受损，加剧了轻度冷应激（22℃饲养，低于小鼠热中性区30℃），进而激活白色脂肪中COX-2/PGE2轴，使循环PGE2升高，作用于下丘脑从而提高核心体温，形成类似发热的状态。这种慢性轻度冷应激诱导的体温升高驱动了系统性衰老表型，包括骨质疏松、心功能下降和寿命缩短（中位寿命从58周降至58周，实际58周？原文为58周降至58周？仔细看：未治疗组中位寿命58周，塞来昔布治疗组78周，26℃饲养组94周）。通过COX-2抑制剂塞来昔布治疗或简单地将饲养温度从22℃提高到26℃（热疗），可降低COX-2表达和PGE2水平，恢复核心体温至正常，显著改善骨骼和心脏衰老表型，并将雄性Lmna^(f/f);AC小鼠的中位寿命延长30%以上（塞来昔布组78周）甚至60%以上（26℃组94周）。雌性Lmna^(f/f);AC小鼠由于皮下脂肪保持完整，未出现冷应激和衰老表型。相关内容以White adipose atrophy exacerbates cold stress and accelerates aging in male mice为题，发表在Nature Communications！图1：8月龄雄性Lmna^(f/f);AC小鼠脂肪量显著减少（脂肪质量下降），而雌性无变化。iWAT、eWAT重量在8月龄时低于对照，而3月龄时无差异。真皮内脂肪厚度在8月龄雄性突变小鼠中明显变薄。骨密度（BV/TV、Tb.N下降，Tb.Sp升高）和心功能（LVEF、LVFS下降）均恶化，寿命缩短。雌性突变小鼠无上述表型。图2：8月龄雄性突变小鼠iWAT和eWAT中脂肪细胞面积减小，TUNEL阳性凋亡细胞增加。GTT显示糖耐量受损（但胰岛素敏感性改善），可能与肝脏胰岛素抵抗有关。血清FFA无变化。图3：雌性突变小鼠在8月龄时骨密度、骨髓脂滴、心功能、体重和生存率均与对照无差异。图4：雄性突变小鼠BAT中多房脂肪细胞增多，Ucp1等产热基因上调，BAT温度升高，核心体温升高（22℃下）。在4℃极端冷应激下，体温反而下降（提示隔热不足）。在30℃热中性区，BAT产热和体温恢复正常。HFD喂养可增厚真皮内脂肪，恢复隔热和体温。能量代谢测定显示22℃下突变小鼠能量消耗更高，30℃下无差异。图5：3月龄突变小鼠（尚未发生脂肪萎缩）BAT产热基因和体温正常。4℃冷应激下，iWAT中Ucp1等基因上调，但eWAT无明显变化。尾温（红外热成像）显示突变小鼠在4℃下散热更明显，证实隔热不足。图6：8月龄雌性突变小鼠BAT产热基因、核心体温在22℃和4℃下均与对照无差异。图7：雄性突变小鼠iWAT中IL1a、IL1b、IL6、TNFa等炎症因子及COX-2 mRNA和蛋白水平显著上调，eWAT中部分上调。血清PGE2水平升高，但TNFα、IL1β、IL6无显著变化。甲状腺激素（TSH、T4、T3）在不同温度下变化复杂，但22℃下T3无变化，提示体温升高非HPT轴介导。塞来昔布治疗可降低PGE2、降低BAT产热基因和核心体温，并抑制炎症因子。雌性突变小鼠iWAT和eWAT中炎症基因无变化。图8：WT小鼠中，降低环境温度（30℃→22℃→15℃→4℃）诱导iWAT中Ucp1上调，而Cox-2在22℃-25℃（轻度冷应激）时最高，极端低温下反而降低。30℃热中性环境可恢复雄性突变小鼠iWAT中Cox-2和炎症因子至正常水平。塞来昔布治疗或26℃饲养均可改善骨密度，26℃饲养对心功能有改善趋势，中位寿命分别延长至78周和94周（未治疗组58周）。26℃饲养还降低了COX-2蛋白、PGE2和核心体温。图9：机制模型图：脂肪萎缩→隔热不足→轻度冷应激→iWAT中COX-2/PGE2上调→循环PGE2升高→下丘脑体温调定点升高→核心体温升高→加速衰老和寿命缩短。热疗或COX-2抑制剂可阻断该轴。本研究首次证明，雄性小鼠皮下白色脂肪萎缩导致的隔热功能受损会加剧轻度冷应激，进而通过COX-2/PGE2轴升高核心体温，驱动系统性衰老并缩短寿命。雌性小鼠由于皮下脂肪保持完整而免受影响。通过简单地将饲养温度提高4℃（从22℃至26℃）或使用COX-2抑制剂塞来昔布，可有效恢复体温稳态、减轻衰老表型并显著延长寿命。该研究揭示了脂肪组织在体温调节和衰老中的核心作用，并为早衰症及老年相关疾病的治疗提供了“热疗”和“抗炎”的新策略。
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https://doi.org/10.1038/s41467-026-71857-3来源：BioMed科技声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！
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