IF15.70!深圳湾实验室多团队联合研究:依托GWAS数据库成果拿下《Nature》1区TOP刊!

2026-04-02 10:51:27

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❓为什么选择性多聚腺苷酸化（APA） 能发现传统研究遗漏的泛癌易感基因，大幅提升癌症风险位点解析效率？❗深圳湾实验室等团队在《Nature Communications》发表研究，整合GTEx、TCGA与55 项泛癌GWAS数据，通过3′aQTL、3′aTWAS等方法，揭示APA 调控 3′UTR 长度 — 蛋白丰度改变的核心机制，为泛癌易感基因挖掘提供新策略。💡研究发现：APA 相关变异可解释28.57%癌症 GWAS 位点、贡献14.11%癌症遗传力，最终鉴定642 个泛癌易感基因，其中62.46%为传统研究遗漏；实验证实CRLS1基因 APA 异常可显著升高乳腺癌风险。该模式在不同癌种、人种间存在异质性，为癌症病因与精准防控提供重要依据。

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01研究背景

全基因组关联研究（GWAS）已发现大量癌症风险位点，但95% 以上变异位于非编码区，功能解读困难。传统转录组关联研究（TWAS）多聚焦基因表达与可变剪接，忽略选择性多聚腺苷酸化（APA） 这一关键转录后调控机制。APA 可通过改变 mRNA 3′UTR 长度影响蛋白表达，与肿瘤发生密切相关，但其在泛癌遗传易感中的整体作用、对遗传力的贡献及潜在机制尚未被系统解析。

02研究目的

系统解析选择性多聚腺苷酸化（APA） 在泛癌遗传易感中的作用与机制，鉴定由 APA 介导的新型泛癌易感基因，补充传统研究遗漏的癌症风险位点，为阐明癌症病因、提升风险基因挖掘效率提供研究框架与依据。

03研究方法

数据整合与质控

整合 GTEx（49 种正常组织）、TCGA（18 种肿瘤组织）共 23955 例 RNA-seq 与基因型数据；纳入 22 种癌症、55 项大功率 GWAS 数据（样本量＞5 万），经质控与坐标统一后用于后续分析。

APA 定量与 3′aQTL 定位用 DaPars v2.0 计算 3′UTR APA 水平（PDUI 值）；通过 Matrix eQTL 进行全组织 3′aQTL 定位，结合 CAVIAR 完成精细定位。

遗传与共定位分析采用 LDSC 估算癌症遗传力与遗传相关性；用 fgwas 评估 3′aQTL 富集度；通过 coloc 进行 GWAS 与 3′aQTL 共定位分析。

3′aTWAS 分析基于 FUSION 构建多组织 APA 预测模型，结合 GWAS 数据开展 3′aTWAS，鉴定 APA 相关泛癌易感基因，并与表达 / 剪接 TWAS 结果对比。

功能验证实验以 CRLS1 为靶点，通过 3′RACE、双荧光素酶报告、si/shRNA 敲低、细胞增殖与克隆形成实验，验证 APA 对基因表达及癌细胞表型的影响。

生物信息学注释结合 DepMap/DRIVE 数据库评估基因必需性；通过 STRING 与 DAVID 进行 PPI 网络及通路富集分析；构建 TCGD 数据库实现成果共享。

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本研究整合22 种癌症类型、55 项大功率 GWAS（样本量均＞50,000），总样本中位数达 194,153 例，覆盖欧洲、亚洲人群，数据来源包括 NHGRI–EBI GWAS Catalog、英国生物银行、FinnGen、JENGER 等。

癌症 GWAS lead SNP 95.66% 位于基因组非编码区，其中14.78% 富集在 3′UTR 及下游 20 kb 区域，在全基因组中呈现显著富集（富集倍数 1.62）。

不同癌症遗传力差异显著，乳腺癌遗传力最高（h²=0.17），淋巴瘤最低；生物学相近的癌症（如基底细胞癌与黑色素瘤、乳腺癌与女性生殖系统癌）遗传相关性更高；欧亚人群间癌症遗传差异较弱。

图1研究概述及收集的癌症相关全基因组关联研究（GWAS）摘要统计数据

023′aQTL 显著富集并贡献癌症遗传力

功能 GWAS（fgwas）显示，3′aQTL 在35.88% 的组织–癌症配对中显著富集，在前列腺癌（全血）、乳腺癌（皮下脂肪）等关键配对中富集效应强于 eQTL。

分层 LD 分数回归（S-LDSC）显示，3′aQTL 可贡献中位数 14.11% 的癌症遗传力，在全血、脂肪组织中对乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等多癌种遗传贡献突出。

QQ 图证实，3′aQTL 在癌症 GWAS 信号中的富集程度显著高于基因组随机 SNP，支持其真实遗传关联。

图2 3′aQTLs富集对人类癌症性状遗传性的综合分析

033′aQTL 与癌症 GWAS 位点共定位且独立于 eQTL/sQTL

共定位分析显示，3′aQTL 与28.57% 的癌症 GWAS 风险位点共定位，涉及 17 种癌症、34 个癌症性状；共定位事件在编码基因与 lncRNA 中均广泛存在。

53.1% 的 3′aQTL 共定位基因不与 eQTL、sQTL 重叠，代表一类全新的独立调控风险基因；典型如 CASP8 基因，仅与 3′aQTL 共定位，不与表达 / 剪接 QTL 关联。

3′a 基因通路富集集中于线粒体蛋白定位等肿瘤恶性转化相关通路，与 eQTL、sQTL 基因的 DNA 修复、染色质调控通路明显不同。

精细映射显示，同时属于 GWAS 可信集与 3′aQTL 可信集的变异，因果后验概率显著更高；加入 3′aQTL 可将 GWAS 精细定位精度提升，≤5 个候选因果变异的位点从 33 个增至 53 个。

序列特征上，3′a 基因具有显著更长的 3′UTR、更丰富的 AU 富集元件，提示更强的转录后调控潜力。

图3 共定位识别癌症性状相关基因

043′aTWAS 鉴定出大量新型泛癌易感基因

基于 GTEx 49 种组织、TCGA 18 种肿瘤构建3′aTWAS 模型，最终鉴定出642 个 APA 介导的泛癌易感基因（FDR＜0.05）。

62.46% 的易感基因为传统表达 TWAS、剪接 TWAS 完全遗漏，极大扩展了癌症易感基因库。

易感基因在乳腺癌、前列腺癌中数量最多，且多个基因（如 SNX17、SPATA33、CASP8）在多癌种中共享，属于泛癌风险基因。

基于 DepMap 与 DRIVE 的基因必需性分析显示，3′aTWAS 基因的 CERES 评分显著低于 eTWAS、sTWAS 基因，对癌细胞增殖的必需性更高，其中 8 个基因的必需性接近或超过经典癌基因 MYC。

图4APA全转录组关联研究（TWAS）结果

05CRLS1 是 APA 调控的新型乳腺癌易感基因

CRLS1 在共定位与 3′aTWAS 中均被显著检出，其 GWAS 信号可被3′UTR 使用模式完全解释。

风险等位基因（rs2235816 G>A）使CRLS1 的 3′UTR 明显延长，3′RACE 实验直接验证了这一 APA 改变。

双荧光素酶报告显示，长 3′UTR 亚型与风险等位基因均可显著提高蛋白表达水平，机制与破坏 CSTF2 结合位点相关。

细胞功能实验证实，si/shRNA 敲低 CRLS1 可显著抑制乳腺癌 MCF-7 细胞增殖与克隆形成，直接证明 CRLS1 的 APA 异常通过提升蛋白丰度促进乳腺癌发生发展。

图5乳腺癌中APA关联的易感基因

06APA 易感基因富集于癌症核心功能通路并与已知癌基因互作

新鉴定的 APA 易感基因与TP53、BRCA1/2、CASP8等经典癌基因形成紧密的蛋白互作（PPI）网络。

通路富集显示，这些基因显著集中在细胞内蛋白转运、凋亡执行阶段、TRAIL 信号通路等与癌症代谢重编程、细胞死亡调控密切相关的通路。

基因调控模式呈现方向性：长 3′UTR 使用与部分基因的癌症风险升高相关，短 3′UTR 使用与另一部分基因风险升高相关，形成双向调控格局。

图6新发现的APA相关癌症易感基因在代谢重编程和凋亡相关通路中得到丰富

本研究通过泛癌多组学分析证实，选择性多聚腺苷酸化（APA） 是癌症遗传易感的重要机制。3′aQTL 可贡献癌症遗传力并与 GWAS 风险位点共定位，3′aTWAS 鉴定出642 个泛癌易感基因，62.46% 为传统研究遗漏；实验验证CRLS1的 APA 异常可促进乳腺癌进展。该研究为癌症易感基因挖掘与病因解析提供了新方向。