珠江医院+深圳湾Lab:新型纳米DNA载体,通过抑制cGAS-STING通路改善阿尔茨海默病

关键词：阿尔茨海默病，DNA纳米技术，siRNA递送，cGAS-STING通路，神经炎症，血脑屏障

keyword：Alzheimer's, DNA nanotechnology, siRNA delivery, cGAS-STING, neuroinflammation, blood-brain barrier

期刊名：《Journal of Nanobiotechnology》影响因子（IF）：12.6，分区（JCR）：Q1

标题：中文 锁式六螺旋DNA束介导的siSTING递送通过抑制cGAS-STING通路改善阿尔茨海默病（英文 Lock-equipped six-helix DNA bundle-mediated siSTING delivery ameliorates Alzheimer's disease via cGAS-STING inhibition）

第一作者、通信作者及单位：[Manqing Zhang, Yufei Lan, Qu Yue, Jinjun He（共同一作）]，[南方医科大学珠江医院神经外科中心、脑功能修复与再生广东省重点实验室等]，通信作者：[Hongbo Guo（南方医科大学珠江医院）, Yan Zhao（深圳湾实验室）, Yufei Lan（南方医科大学珠江医院）]

发表时间：2026年2月25日

主要结论概要：研究团队设计了一种由“锁”结构控制的智能六螺旋DNA束纳米载体（L6HB-ANG），用于递送靶向STING的小干扰RNA。该载体可响应阿尔茨海默病病灶区高表达的CD64蛋白而发生构象变化，精准释放siRNA，从而有效抑制小胶质细胞中cGAS-STING通路的异常活化。在5xFAD转基因小鼠模型中，该系统成功穿越血脑屏障，减少了Aβ斑块沉积，促进了小胶质细胞从促炎的M1表型向抑炎的M2表型转化，并显著改善了小鼠的学习记忆功能，为AD的精准靶向治疗提供了一个新型平台[1]。

在阿尔茨海默病复杂的病理网络中，由cGAS-STING通路驱动的小胶质细胞慢性炎症被认为是加速疾病进展的核心驱动力[2]。尽管通过小干扰RNA沉默STING基因是一种极具潜力的精准干预策略，但其临床应用长期受限于核酸酶易降解、难以穿越血脑屏障以及靶向性不足三大瓶颈[3]。近期，一项发表于《Journal of Nanobiotechnology》的研究提出了一种创新的解决方案：利用可编程的DNA纳米技术构建智能递送系统，成功将治疗性siRNA精准送达大脑炎症病灶，在动物模型中实现了显著的神经保护与认知改善[1]。

L6HB-ANG的精密设计与“智能”响应机制

该研究的核心是一种被称为“配备门锁的六螺旋DNA束”（L6HB）的纳米结构。研究人员通过一步自组装，将21条DNA链杂交形成一个中空的六螺旋束，并将靶向STING的siRNA封装其中。其创新之处在于，在载体侧壁整合了可特异性结合活化小胶质细胞表面标志物CD64的核酸适配体，作为控制siRNA释放的“分子锁”[1]。如图1（Figure 1）所示，在正常生理环境下，这把“锁”使载体保持闭合状态，严密保护内部的siRNA；一旦抵达高表达CD64的AD病灶区，载体与CD64结合触发“开锁”，导致结构局部展开，实现siSTING的按需、可控释放[1]。体外实验证实，与游离siRNA在1小时内几乎完全降解相比，封装在L6HB内的siRNA在血清中24小时后仍能保持约50%的稳定性，显著增强了其对抗核酸酶降解的能力[1]。

图1（Figure 1）：L6HB-ANG的设计、作用机制与治疗效果的图形摘要

该示意图概括了L6HB-ANG从构建、穿越血脑屏障、在病灶区响应CD64释放siSTING，到最终抑制神经炎症、清除Aβ并改善认知的全过程。

为验证这一响应机制的可靠性，研究团队采用了原子力显微镜和荧光共振能量转移技术进行观测。如图2（Figure 2）所示，加入CD64蛋白后，AFM图像显示L6HB的横向尺寸增加、高度降低，表明其从紧凑的闭合状态转变为相对松弛的开放构象；同时，FRET分析中供体与受体荧光分离导致的能量转移效率下降，也直接证明了CD64成功触发了“门锁”的打开[1]。在细胞水平，将带有FRET标记的L6HB与经Aβ刺激、高表达CD64的原代小胶质细胞共孵育，荧光比值在60分钟内发生显著变化，而在CD64低表达的静息细胞中则无此现象，进一步确认了其响应特异性[1]。

高效穿越血脑屏障并精准靶向炎症小胶质细胞

穿越血脑屏障是中枢神经系统药物递送的首要挑战。为此，研究者在L6HB的两端连接了脑靶向肽Angiopep-2（ANG），构成了完整的L6HB-ANG系统。ANG可通过与脑毛细血管内皮细胞上高表达的低密度脂蛋白受体相关蛋白-1结合，介导载体跨过血脑屏障[4]。体外血脑屏障模型实验显示，ANG修饰显著增强了载体从内皮细胞层向另一侧小胶质细胞的转运效率[1]。在5xFAD模型小鼠体内，静脉注射Cy5标记的L6HB-ANG后1小时，即可在大脑检测到强烈荧光信号，且其强度与持续时间均显著优于未修饰的L6HB（图4, I-J）。免疫荧光共定位分析进一步揭示，L6HB-ANG选择性地聚集在海马和皮层区域的活化小胶质细胞周围，实现了对神经炎症病灶的精准靶向[1]。

图2（Figure 2）：L6HB的CD64响应性构象转变验证

图2-c和d的AFM图像直观对比了L6HB在CD64处理前后的形态变化，从处理前的规则、高耸的束状结构（高度约5.5 nm）变为处理后的更为舒展、高度降低（约4.5 nm）的结构。图2-f的FRET光谱显示，CD64处理后，位于650-700 nm的受体荧光峰明显降低，表明构象转变导致荧光团分离。

从抑制炎症通路到增强清除功能的治疗机制

L6HB-ANG的成功递送直接带来了高效的基因沉默效果。在模拟血脑屏障环境的共培养体系中，L6HB-ANG处理能最有效地降低小胶质细胞内STING的mRNA和蛋白水平[1]。STING的下调进而重塑了小胶质细胞的免疫功能。研究显示，经L6HB-ANG处理的细胞，其促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β的表达被显著抑制，而抗炎因子如IL-4、IL-10的表达则上调；同时，M1型标志物iNOS的蛋白表达下降，M2型标志物Arg1的表达上升，表明小胶质细胞发生了从有害的M1表型向有益的M2表型的极化[1]。这种表型的转变并非止于抗炎，更关键的是恢复了小胶质细胞的核心功能。如图5（Figure 5）所示，流式细胞术和荧光显微镜分析均证实，经历M2极化的小胶质细胞对荧光标记的Aβ的吞噬能力大幅增强，这为清除脑内淀粉样斑块这一AD核心病理提供了直接细胞学基础[1]。

在体疗效验证：从病理改善到认知功能恢复

最终，所有微观机制的验证都指向了对整体疾病的改善效果。在为期60天的治疗中，接受L6HB-ANG静脉给药的5xFAD小鼠表现出一系列积极的改变。在分子病理层面，小鼠脑内的Aβ斑块负荷显著减轻，活化的小胶质细胞数量减少，并且海马区内呈现M2表型的细胞比例增加[1]。更重要的是，这些病理改善直接转化为了行为学的收益。如图6（Figure 6）所示，在Morris水迷宫测试中，L6HB-ANG治疗组小鼠寻找隐藏平台的逃逸潜伏期显著缩短，在探查试验中停留在目标象限的时间更长，显示其空间学习和记忆能力得到恢复。新物体识别和Y迷宫测试也进一步印证了其识别记忆和工作记忆的改善[1]。广泛的生物安全性评估，包括组织病理学、血液学和溶血实验，均未发现L6HB-ANG治疗引起的明显毒性反应，证明了该纳米平台良好的生物相容性[1]。

图4（Figure 4）：L6HB-ANG的血脑屏障穿透与靶向效率评价

图4-i的活体荧光成像动态曲线显示，注射L6HB-ANG的小鼠大脑荧光信号在1小时即达峰值，且24小时内始终高于L6HB组（***P<0.001）。图4-j的离体脑组织荧光照片直观展示了L6HB-ANG组大脑具有更强的荧光累积。

图6（Figure 6）：L6HB-ANG改善5xFAD小鼠认知功能的行为学证据

图6-d显示，在5天水迷宫训练中，L6HB-ANG治疗组（蓝线）的逃逸潜伏期逐天显著下降，在第4、5天已与野生型小鼠（黑线）无差异，且显著优于PBS组（红线）和游离siSTING组（绿线）（****P<0.0001）。图6-i的新物体识别测试中，L6HB-ANG治疗组的辨别指数显著高于其他AD模型治疗组，恢复至接近野生型小鼠的水平。

本文内容来自公开信息及研究文献，不代表临床建议。

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辅助编辑：腾讯元宝or（GPT、Gemini、Claude等）

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