【背景】螺内酯是药物、天然产物中的优势骨架，α-氨基-γ-螺内酯因兼具螺环和胺基两个药物关键结构单元，极具研发价值，但现有合成方法存在底物范围窄、需特殊底物或催化剂、未评估生物活性等缺陷；六氟异丙醇（HFIP）作为特殊溶剂，在活化底物、稳定中间体方面表现突出，为开发新型多组分反应提供了可能。
【策略】以简单易得的胺类、乙醛酸和未活化烯烃为原料，借助HFIP的强氢键给体能力和低亲核性，设计“缩合-氮杂-Prins型反应-环化”一锅法：先促进乙醛酸与胺形成亚胺离子中间体，再与烯烃反应生成碳正离子，最终经羧酸环化得到目标产物，同时适用于药物分子的中晚期功能化。
【创新】首次仅以HFIP为溶剂构建了无金属、无添加剂的反应体系，反应条件温和且副产物仅为水，原子经济性达95.0%，可持续性表现优异；还实现了多种胺类（二芳基胺、环胺等）与烯烃（天然烯烃、三/四取代烯烃等）的高效兼容，且能耐受酯基、氰基等多种官能团，大幅拓宽了底物适用范围；同时，该方法在克级规模（产率92%）下稳定实现目标产物合成，并成功应用于诺氟沙星、氟西汀等上市药物及相关药物片段的中晚期修饰，更重要的是，合成的产物对PC-9等癌细胞具有显著细胞毒性（部分IC50与5-FU相当），且代谢稳定性优于母体药物，多维度突破了传统合成方法的局限。
【结论】该研究开发了高效、通用的α-氨基-γ-螺内酯合成方法，通过HFIP介导的三组分级联反应，实现了从简单原料到复杂三维分子的快速构建；其优异的兼容性、可扩展性、可持续性及产物的潜在生物活性，为药物研发提供了重要工具，在新型治疗药物开发中具有广阔应用前景。
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