深圳大学第一附属医院:多组学+机器学习,揭示PAH内皮病变的“前世今生”
- 2026-07-13 10:29:22
深圳大学第一附属医院:多组学+机器学习,揭示PAH内皮病变的“前世今生”
研究导读：本文由深圳大学第一附属医院于《International Journal of Surgery》（位于中科院2区；IF：10.1）上发表,本研究阐明了肺动脉高压（PAH）中内皮细胞的异质性，并确立了HTS细胞在疾病进展、细胞间通讯及发育重编程中的核心作用。我们的研究成果弥合了 GWAS 与单细胞RNA测序（scRNA-seq）方法之间的差距，为理解PAH发病机制提供了革命性的研究框架。 
图1：通过TWAS鉴定出与肺动脉高压（PAH）相关的基因。(A)直方图；(B)肺动脉高压（PAH）的TWAS圆形曼哈顿图；(C) KEGG 富集分析；(D)GO富集分析。 
图2：PAH中的单细胞分布图。(A)按21个细胞簇着色的 UMAP 图。(B)所有单细胞RNA测序样本中细胞的 UMAP 分布图，按细胞类型标注着色。(C)显示各细胞类型代表性标志基因的点图。(D)显示各细胞类型代表性标志基因的 UMAP 图。 
图3：正常样本与PAH样本之间TWAS活性的差异。（A、B）AUCell、Ucell、singscore、ssGSEA及AddModuleScore算法的结果通过点图(A)和小提琴图(B)展示了TWAS活性分布。(C)热图中12种细胞类型的评分分布情况。(D)正常样本与PAH样本中TWAS活性细胞分布的 UMAP 图。(E)正常样本（绿色）与PAH样本（红色）各细胞类型TWAS评分值的差异。 
图4：HTS亚组的鉴定。(A) 内皮细胞中TWAS活性的密度分布。(B) 内皮细胞中TWAS活性的分布情况。(C) UMAP 图展示了三种TWAS活性状态的内皮细胞。(D) 各TWAS活性簇的组织偏好性评估（RO/E）。(E) MiloR分析结果。(F) Slingshot预测的进化轨迹（颜色从深到浅表示演化程度）。(G) CytoTRACE分析结果。(H) 三种TWAS活性状态下内皮细胞的CytoTRACE评分分布。(I) CytoTRACE评分与TWAS活性评分之间的相关性。 
尽管我们采用了全面的多组学整合分析和严谨的机器学习策略，但仍需承认若干局限性。虽然本研究阐明了内皮细胞的异质性以及HTS细胞在肺动脉高压（PAH）进展中的核心作用，但必须指出：PAH中的血管重塑涉及多种细胞类型（尤其是肺动脉平滑肌细胞[PASMCs]）的协同功能障碍。越来越多的证据表明，线粒体功能障碍——包括钙离子处理异常、超极化以及活性氧（ROS）过度产生——会引发PASMCs的过度增殖和抗凋亡能力增强，从而直接促进血管重塑。值得注意的是，Saraji等人的最新研究表明，在缺氧条件下及人类特发性PAH肺组织中，PINK1介导的线粒体自噬在PASMCs中表达上调。通过基因敲除PTEN诱导的推定激酶1（PINK1），可显著抑制缺氧诱导的PASMCs增殖及肺血管重塑，这进一步凸显了线粒体质量调控在PAH发病机制中具有细胞类型特异性的作用。关于方法学局限性，用于区分HTS内皮细胞的分类模型仅通过内部交叉验证进行确认；由于公开可用的PAH内皮细胞数据较为匮乏，无法对其他单细胞RNA测序或批量RNA测序数据集进行独立外部验证。此外，虽然KLF2已被确认为核心转录调控因子，但其转录活性尚未得到直接评估。未来采用基于调控子的推断工具（如scenic或decoupleR）开展的研究对于明确其功能作用至关重要。最后，尽管多种机器学习算法已将RASIP1和DEPP1鉴定为特征基因，并获得免疫组织化学验证支持，但它们在肺动脉高压（PAH）中的作用在公开数据集中仍缺乏充分研究。伦理审批：本研究不涉及患者。所有动物实验均遵循实验动物护理原则，并经深圳大学动物护理委员会批准（批准号：A202200468）。 
● 综合应用TWAS与单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究发现，高TWAS活性内皮细胞（HTS）通过增强细胞间通讯及发育重编程作用，成为肺动脉高压（PAH）发病机制的关键驱动因素。 ● 机器学习分析确定KLF2、RASIP1和DEPP1为具有显著预测价值的HTS特征基因，可有效预测PAH中的内皮功能障碍。 ● HTS内皮细胞表现出组织趋向性、祖细胞样分化潜能，并能构建高精度随机森林模型用于预测PAH进展。 #外科#外科医生#外科科研#外科博士#外科sci#医学国自然#医学高分sci 本文中使用的图片来源于网络，因客观原因未能与权利人取得联系。本平台出于学术交流目的引用，无意侵犯原作者权益。如权利人认为不妥，请及时联系公众号后台，我们将立即删除或协商解决。
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