深圳市儿童医院麻醉手术中心刘中杰主任联合清华大学刘翔宇教授团队合作成果发表于《Cell Discovery》

     近日，深圳市儿童医院麻醉手术中心刘中杰主任与清华大学药学院刘翔宇教授团队开展跨学科、跨单位学术合作，在《Cell Discovery》（Nature旗下，中科院1区TOP期刊，IF=12.5）发表了一项研究成果：《基于负向生存压力筛选体系实现 GPCR 拮抗剂筛选》(A negative survival pressure selection system enables GPCR antagonist screening）。

研究简介

    G 蛋白偶联受体（GPCR）是人体重要的膜受体超家族，也是全球药物研发最核心的靶点之一，临床超三成获批药物均作用于 GPCR，其中半数以上为拮抗剂。传统 GPCR 拮抗剂筛选方法存在实验成本高、操作流程复杂、需要为不同受体定制专属检测平台、易受细胞内源受体干扰等局限，一直是制约相关新药筛选和机制研究的技术瓶颈。

    刘中杰主任与刘翔宇教授团队在现有研究基础上，创新构建了酿酒酵母负向生存压力筛选 nSPS 全新体系。该系统依托白喉毒素片段重组原理，巧妙将 GPCR 受体活性与酵母生长状态关联：受体被激动剂激活时，毒素片段重组产生毒性，抑制酵母生长；加入拮抗剂后可阻断受体与 G 蛋白相互作用，毒素无法组装，酵母正常增殖，从而直观判定化合物拮抗活性。

  nSPS 系统示意图

    研究以β₂肾上腺素受体为模型完成体系验证，经过工具药物充分验证，平台特异性强、结果稳定可靠。团队从天然产物化合物库中筛选并鉴定小檗碱、去亚甲基小檗碱为新型 β₂AR 拮抗剂；利用冷冻电镜解析高分辨率复合物结构，精准阐明小檗碱与受体的结合位点、关键相互作用及独特作用模式。

小檗碱与β2肾上腺素能受体之间的相互作用

    动物模型实验进一步证实，小檗碱能够有效改善应激诱导的毛发变白，药效与经典拮抗剂相近，为围术期应激调控及相关生理紊乱干预提供了新的思路与候选天然药物。

小檗碱预防毛发变白的作用机制示意图

    同时，该筛选体系具备良好通用性，可适配多种不同类型 GPCR。研究成功将平台拓展应用于 MC5R、GPR39 等重要受体，并针对炎症、肿瘤免疫相关的 MC5R 开展大规模化合物筛选，鉴定获得高选择性拮抗剂 Pan-RAS-IN-1，为炎症疾病、肿瘤免疫靶向新药研发提供了新的技术平台和先导分子。

合作价值

此次深圳市儿童医院麻醉手术中心与清华大学科研团队深度合作，实现了儿科临床医学与结构生物学、受体药理学、新药筛选的交叉融合，同时也为小儿病理性疼痛机制解析、疼痛相关 GPCR 靶点挖掘、新型镇痛天然药物研发提供了全新研究思路与技术平台。为后续儿科麻醉围术期应激调控、病理性疼痛发病机制、受体靶点基础研究及医学转化应用搭建了高水平协作平台，也为麻醉学科科研创新、疼痛基础研究与医研协同长远发展奠定了坚实基础。

撰写：范可可

排版：范可可

审稿：刘中杰