【ACS Catalysis】深圳大学王守国:铑催化的区域选择性与对映选择性烯丙基C−H酰胺化反应——以N-氯代氨基甲酸酯作为通用氮宾前体

    将惰性碳氢键直接催化不对称转化为高价值手性胺，一直是合成化学中基础且极具挑战性的课题。在这一研究领域中，不对称氮宾转移已成为强有力的策略，能够以高原子经济性和步骤经济性从普遍存在的碳氢键出发构建手性胺。该策略借助瞬态金属氮宾中间体实现直接碳氢键官能化，但其应用潜力长期受限于氮宾前体的反应性问题，未稳定化的氮宾本身反应活性过高，容易发生非选择性分解与副反应，使得可控的不对称氮宾转移过程始终难以实现。

    尽管叠氮化物、二氧唑酮、N - 甲磺酰基氨基甲酸酯以及高价碘亚胺等多种氮宾前体的开发，推动了不对称碳氢键胺化反应的显著进展，但通过不对称氮宾转移实现高效、高对映选择性碳氮键构建，仍需同时兼顾化学选择性与立体化学控制，因此开发能够精准调控金属氮宾稳定性、电子效应与空间位阻的可调谐氮宾前体至关重要。研究团队受到 Swern 课题组的开创性工作以及 Yu、Chang 课题组将 N - 氯代氨基甲酸酯应用于碳氢键酰胺化反应的启发，意识到这类化合物有望成为不对称碳氢键酰胺化反应中优势的氮宾前体。

    Yu 与 Chang 课题组分别证明了 N - 氯代氨基甲酸酯在铑催化分子间芳基碳氢键酰胺化反应中的实用性，相应的 N - 氯 - N - 钠代氨基甲酸酯也可作为高效胺化试剂应用于铜催化（杂）芳烃碳氢键官能化、醛的直接碳氢键酰胺化以及可见光促进的环状胺 α- 碳氢键酰胺化等过程。尽管 N - 氯代氨基甲酸酯在碳氢键酰胺化中的有效性已得到证实，但其在不对称催化领域的潜力仍未被探索。与其他氮宾前体相比，N - 氯代氨基甲酸酯兼具合成易得性、结构可调变性与高原子经济性，制备简便、易于放大且操作简单，非常适合用于不对称氮宾转移反应。

    此外，烯烃的直接、对映选择性分子间烯丙基碳氢键胺化是获取手性烯丙基胺的理想合成策略，虽然Blakey、王守国团队以及 Shi 课题组先后在铑催化不对称烯丙基碳氢键胺化领域取得进展，但发展高效、高对映选择性的烯丙基碳氢键胺化方法仍然具有迫切需求。研究团队设想，以 N - 氯代氨基甲酸酯作为氮宾前体，通过不对称氮宾转移过程实现这一转化，同时需要精准调控两个竞争反应路径，避免氯鎓离子中间体对碳碳双键发生亲电卤官能化，以及阻止氮宾中间体发生自身的氮丙啶化副反应，最终实现以手性环戊二烯基铑 (III) 配合物为催化剂，将简单非活化烯烃高效转化为手性烯丙基胺。

    研究团队以非活化端烯与N - 氯代叔丁基氨基甲酸酯为模板底物开展反应条件优化，最初在二氯甲烷中以 Cramer 型手性铑催化剂、AgSbF₆与乙酸银为添加剂进行反应，能够以中等收率、良好对映选择性与支链 / 直链选择性得到目标产物，且反应高度选择性进行碳氮键生成，未观察到氯化或氮丙啶化副产物。更换不同结构的手性铑催化剂后发现，带有苯基取代的 BINOL 衍生手性铑催化剂表现最优，进一步筛选溶剂后确定 2,2,2 - 三氟乙醇为最佳反应介质，能够在保持高对映选择性与区域选择性的同时提升反应收率。考察不同添加剂后发现，酸性添加剂对反应效率至关重要，特戊酸效果最佳，进一步提高 N - 氯代氨基甲酸酯与乙酸银的用量并延长反应时间，能够将模板反应收率与对映选择性提升至更优水平。实验证实乙酸银是催化循环不可或缺的组分，缺失或替换为乙酸钠均无法得到产物，同时该反应可在敞口条件下进行，不受空气与水分影响，具有优异的反应稳定性，而叠氮、二氧唑酮等其他氮宾前体在该催化体系下几乎无反应活性。

    确定最优条件后，研究团队对烯烃底物范围进行拓展，该转化表现出优异的官能团耐受性与广泛适用性，带有正己基、异丙基、环己基等取代基的非活化脂肪烯烃均能高效反应，以良好收率、高对映选择性与优异支链/ 直链选择性生成产物。取代烯丙基苯类底物，无论带有给电子或吸电子基团均能兼容，芳基取代烯烃同样适用，酯基、醚键、甲苯磺酸酯、磺酰胺、酰胺、卤素、硝基等敏感官能团，甚至未保护的羟基都能顺利参与反应，无明显副反应发生。杂芳环以及肉桂酸酯、呋喃 - 2 - 羧酸酯、噻吩 - 2 - 羧酸酯、邻苯二甲酰亚胺等复杂结构单元也与反应体系兼容，对于同时含有端烯与内烯的底物，反应在位阻更小的烷基取代烯丙位实现完全区域选择性控制，烷基链长度变化不影响反应效果，内烯底物也能以良好收率、高区域选择性与对映选择性得到产物，而苄基烷基烯烃因烯丙位位阻过大无法有效进行碳氢键活化，不适用于该反应。

    研究团队进一步考察了N - 氯代氨基甲酸酯的适用范围，带有甲基羰基、Boc、Troc、Teoc、Cbz 等多种易脱除保护基的底物均能高效转化，以高收率、优异对映选择性与支链 / 直链选择性得到支链酰胺化产物，基于 L - 薄荷醇、冰片等复杂生物活性骨架的氨基甲酸酯也能以高立体选择性完成反应，而 N - 氯代苯甲酰胺因易发生酰胺导向的芳环邻位碳氢键官能化，无法生成目标产物。

    为展示方法的合成价值，研究团队将该反应用于复杂生物活性分子的后期修饰，丙磺舒、雌酮、L - 薄荷醇、保护的 D-2 - 噻吩丙氨酸、L - 苯丙氨酸等衍生的烯烃底物均能顺利反应，以高收率与优异对映选择性得到烯丙基胺产物，通过单晶衍射确定了产物手性中心的绝对构型为 R 构型，与旋光对比结果一致。放大实验表明，该反应可在 1 mmol 规模下以低催化剂用量高效进行，收率与对映选择性基本保持，产物脱除 Boc 保护、烯烃氢化、硼氢化氧化等后续转化均可高效进行，且不损失对映纯度。该方法还可用于简洁不对称合成生物活性分子，以三步反应高效制备 γ- 氨基丁酸转氨酶抑制剂氨己烯酸，关键中间体通过一步不对称烯丙基碳氢键酰胺化即可高收率、高对映选择性得到，同样也能简洁合成具有抗菌与神经保护活性的天然产物安古斯廷碱，进一步证明了该不对称碳氢键酰胺化方法在复杂分子合成中的实用性与通用性。

    机理研究表明，烯丙基碳氢键活化步骤不可逆，碳氢键断裂为反应决速步，N - 氯代氨基甲酸酯的结构对反应至关重要，替代结构无法生成目标产物，对称烯烃的反应结果支持对称性破缺的金属 - 烯丙基中间体存在，对照实验排除了 Tsuji-Trost 型反应路径的可能性。基于以上结果，研究团队提出了合理的催化循环，银盐介导手性铑前体脱卤生成活性阳离子物种，烯烃配位后通过协同金属化 - 去质子化过程发生碳氢键活化，得到烯丙基 - 铑中间体，与原位生成的 N - 氯代酰胺阴离子配位并脱除氯化银后形成关键的铑 - 氮宾中间体，最终经氮宾插入、还原消除与质子去金属化完成对映选择性酰胺化过程并再生催化剂。