【ACS Catal.】深圳大学/王守国/铑催化区域及对映选择性烯丙位 C-H 酰胺化反应

氮宾是不对称 C-H 胺化反应的关键中间体，但调控其反应活性以实现高化学选择性与对映选择性，仍是合成领域的核心挑战。本文开发N - 氯氨基甲酸酯作为一类高效、稳定的新型氮宾前体，结合手性环戊二烯基铑 (III)（CpxRhIII）不对称催化体系，实现了非活化烯烃的催化不对称烯丙位 C-H 酰胺化反应。该方法可一步高效构建手性烯丙胺，兼具优异的化学选择性、区域选择性与对映选择性：最高收率 94%，支链 / 直链产物比例＞20:1，对映体过量值最高达 99%。该反应底物适用范围广、官能团兼容性好，可用于生物活性分子的简洁后期修饰与合成。

• 惰性 C-H 键直接不对称转化为高附加值手性胺，是有机合成的重大难题；不对称氮宾转移是原子经济性、步骤经济性构建手性胺的核心策略。
• 现有氮宾前体（叠氮、二氧唑酮、N - 磺酰氧基氨基甲酸酯、高价碘亚胺等）存在反应难调控、易副分解、立体控制差等问题，限制了不对称 C-N 键构建。
• N - 氯氨基甲酸酯已有报道用于芳环 C-H 酰胺化、可见光催化 C-H 官能化，但在不对称催化领域从未被开发；该试剂合成简便、结构可修饰、原子经济性高，是理想的氮宾前体。
• 现有烯丙位 C-H 胺化仍存在效率、对映选择性不足的问题，且需规避烯烃亲电卤化、氮宾环氧化两大竞争副反应，亟需开发新催化体系。
  

3. 结果讨论

3.1 反应条件优化

• 烯烃底物
  ：烷基烯烃、烯丙基苯、含给 / 吸电子芳基烯烃、酯 / 醚 / 磺酰胺 / 卤素 / 硝基 / 游离羟基等敏感官能团底物、杂芳环取代烯烃、内烯烃均兼容，收率 42%~94%，ee 值 76%~96%，区域选择性普遍＞20:1。
  
• N - 氯氨基甲酸酯试剂
  ：Boc、Troc、Teoc、Cbz 等可脱保护基团，以及薄荷醇、龙脑衍生复杂氨基甲酸酯均适用；但 N - 氯苯甲酰胺因导向芳环 C-H 活化，无法得到目标产物。
  
• 生物分子后期修饰
  ：丙磺舒、雌酮、薄荷醇、氨基酸衍生复杂烯烃均可顺利反应，高收率、高立体选择性获得衍生化产物。
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• 克级放大
  ：1 mmol 规模仅需 1.25 mol% 低催化剂负载，仍保持高收率与立体选择性；
• 产物衍生
  ：脱 Boc 保护得到游离烯丙胺、双键氢化制备烷基胺、硼氢化 - 氧化合成手性 1,3 - 氨基醇；
• 活性分子全合成
  ：三步简洁合成 GABA-T 抑制剂氨己烯酸、一步构建关键中间体合成天然产物Angustureine。