深圳大学王守国课题组:铑催化区域选择性与对映选择性烯丙基 C−H 酰胺化反应:N‑氯代氨基甲酸酯作为通用氮宾前体
DOI: 10.1021/acscatal.6c01650近年来，叠氮化物、二氧唑酮、N‑甲磺酰氧基氨基甲酸酯、高价碘亚胺等多功能氮宾前体的开发，推动了不对称 C−H 胺化反应的显著进展。然而，由于需同时满足化学选择性与立体化学控制，通过不对称氮宾转移实现高效、对映选择性 C−N 键构建仍充满挑战。因此，开发可精准调控金属氮宾稳定性、电子效应与空间效应的可调谐氮宾前体，对不对称氮宾转移反应至关重要。这种调控直接决定反应活性与立体化学结果，助力实现选择性 C−H 官能化，并为复杂分子结构的合成开辟新路径。受 Swern 课题组的开创性工作，以及 Yu 课题组、Chang 课题组近期在 C−H 酰胺化反应中应用的启发，作者认为N‑氯代氨基甲酸酯有望成为用于不对称 C−H 酰胺化反应的优势氮宾前体。Yu 课题组与 Chang 课题组已分别证实该类试剂可用于铑 (III) 催化的分子间芳基 C−H 酰胺化反应。此外，相应的 N‑氯‑N‑钠代氨基甲酸酯可作为高效胺化试剂，应用于铜催化的（杂）芳烃 C−H 官能化、可见光促进自由基过程实现的醛直接 C−H 酰胺化与环状胺 α‑C−H 酰胺化。尽管 N‑氯代氨基甲酸酯在 C−H 酰胺化中的有效性已得到验证，但其在不对称催化中的潜力仍未被探索。与其他氮宾前体相比，N‑氯代氨基甲酸酯兼具合成易得性、结构可调性与高原子经济性，其合成简便、易于放大、操作简单的特点，使其成为不对称氮宾转移反应的理想候选试剂。鉴于烯烃的直接、对映选择性分子间烯丙基 C−H 胺化是获取手性烯丙基胺的理想合成策略，近期 Blakey 等人报道了平面手性茚基‑铑 (III) 催化非活化烯烃的不对称烯丙基 C−H 酰胺化，采用二氧唑酮作为酰胺化试剂；该课题组开发了手性 CpˣRh (III) 催化非活化端烯与高价碘试剂的不对称烯丙基 C−H 胺化；近期 Shi 课题组发展了平面手性 AtroInd‑Rh (III) 配合物，以高价碘为氮源，实现非活化端烯的不对称烯丙基 C−H 胺化。尽管取得上述进展，开发高效、高对映选择性的烯丙基 C−H 胺化方法仍十分必要。我们设想，以 N‑氯代氨基甲酸酯为氮宾前体，通过不对称氮宾转移过程，可实现该转化。值得注意的是，烯烃与 N‑氯代氨基甲酸酯的不对称烯丙基 C−H 酰胺化，需精准控制两个竞争过程：避免氯鎓离子中间体对 C=C 双键发生亲电卤官能化，以及阻止氮宾中间体发生固有氮丙啶化副反应。本文报道，易得的 N‑氯代氨基甲酸酯可作为通用氮宾前体，与手性环戊二烯基‑铑 (III)（CpˣRh (III)）催化剂结合，实现非活化烯烃的烯丙基 C−H 酰胺化。该体系在温和条件下，将非活化烯烃直接高效转化为手性烯丙基胺，实现优异的化学选择性、区域选择性与对映选择性（产率最高 94%，对映体过量值 99%，支链 / 直链比 > 20:1）。N‑氯代氨基甲酸酯的通用性体现在底物范围广泛，兼容端烯与内烯，并可用于复杂分子的后期官能化。所得支链产物带有易脱除的氨基甲酸酯保护基，是实用且多功能的合成中间体，可直接转化为伯烯丙基胺，并快速衍生为复杂含氮骨架。
以非活化端烯1a与 N‑氯代叔丁基氨基甲酸酯2a为模板底物，开展反应条件优化（表 1）。首先在二氯甲烷中，以 Cramer 型催化剂 (R)‑Rh1 为催化剂，加入 AgSbF₆与 AgOAc，得到支链产物3，产率 24%，对映体过量值 88%，支链 / 直链选择性 > 20:1（条目 1）。值得注意的是，该不对称过程对 C−N 键形成高度选择性，未观察到竞争性氯化或氮丙啶化副反应。更换为环戊二烯基上带有大位阻叔丁基的催化剂 (R)‑Rh2，产率（10%）、对映选择性（46% ee）与区域选择性（支链 / 直链比 6:1）均显著下降（条目 2）。苯基取代 BINOL 衍生催化剂 (R)‑Rh3 表现更优，产物3产率 34%，对映体过量值 94%，支链 / 直链比 > 20:1（条目 3）。相比之下，螺环骨架手性催化剂 (R)‑Rh4 效果较差（条目 4）。Blakey 课题组开发的平面手性茚基催化剂 (S)‑Rh5，产物产率 28%，对映体过量值 60%（条目 5）。基于优异的初步结果，选择 (R)‑Rh3 进行后续优化。随后进行溶剂筛选，确定2,2,2‑三氟乙醇（TFE）为最优溶剂，可提升产率并维持高对映选择性与区域选择性（条目 6–8）。考察不同添加剂发现，酸性添加剂对反应效率至关重要，特戊酸（PivOH）效果最佳，产物产率 68%，对映体过量值 94%（条目 9–11）。最后，将 N‑氯代叔丁基氨基甲酸酯 2a 与 AgOAc 用量提升至 2.0 当量，反应时间延长至 48 小时，反应效果进一步提升，支链产物3产率 73%，对映体过量值 95%，支链 / 直链比 > 20:1。值得注意的是，AgOAc 对反应至关重要：不加 AgOAc 或用 NaOAc 替代时，反应完全不发生，证实其在催化循环中的核心作用（详见支持信息）。此外，该反应可在敞开体系下进行，不受空气与水分影响，体现方法的稳定性。而其他氮宾前体（如叠氮化物、二氧唑酮、叔丁基（特戊酰氧基）氨基甲酸酯）在该催化体系中几乎无反应活性。确定最优条件后，以一系列烯烃1与 N‑氯代氨基甲酸酯2为氮宾前体，考察 CpˣRh (III) 催化不对称烯丙基 C−H 酰胺化的底物普适性（图 2）。该转化展现出优异的官能团耐受性与广泛适用性。带有正己基、异丙基、环己基取代的非活化脂肪烯烃均可高效反应，得到产物4–6，产率良好（72%–93%），对映选择性高（80%–94% ee），支链 / 直链选择性优异（最高 > 20:1）。该方法同样适用于取代烯丙基苯类底物，含给电子与吸电子取代基的底物均能良好兼容，得到相应产物7–10，产率中等至良好（51%–83%），对映选择性 76%–89% ee。此外，其他含芳基的烯烃也是合适底物，得到产物11与12，产率高（70%–78%），对映控制优异（92%–94% ee）。值得关注的是，该催化体系稳定性突出，可兼容多种敏感官能团。含酯基（13）、醚键（14）、对甲苯磺酸酯（15）、磺酰胺（16）、酰胺（17）、卤素（18）甚至硝基（19）的底物均可顺利发生酰胺化，目标产物产率高（63%–84%），对映体过量值 92%–94%。含未保护羟基的底物可无副反应地参与反应，得到产物20，产率 94%，对映体过量值 90% ee。底物范围成功拓展至杂芳环与其他复杂结构单元。含肉桂酸酯、呋喃‑2‑甲酸酯、噻吩‑2‑甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺的底物均兼容，得到产物21–24，产率良好（52%–77%），对映选择性优异（89%–96% ee），区域选择性出色（支链 / 直链比 > 20:1）。对于同时含端烯与内烯的底物，催化体系反应活性显著降低。通过衍生物旋光度与文献值对比，确定产物4的绝对构型为R。进一步考察不对称苯乙烯基烯烃底物，该类底物因空间结构与金属配位较弱，是不对称烯丙基 C−H 活化的已知难点。在本催化体系下，多种芳基取代的该类底物均可顺利反应，得到相应产物（26–29），产率适中（42%–47%），对映选择性优异（89%–91% ee）。酰胺化反应在位阻更小的烷基取代烯丙位实现完全区域选择性控制。烷基链长度变化不影响反应，得到产物30，产率 47%，对映体过量值 94% ee。苄基氯代氨基甲酸酯与内烯底物也能良好兼容，不影响反应效率、区域选择性与对映选择性（产物31，产率 45%，区域选择性 > 20:1，对映体过量值 96% ee）。而苄基烷基烯烃不适用于该不对称烯丙基 C−H 转化，可能是由于烯丙位空间位阻增大，阻碍 C−H 活化过程。为拓展该转化的合成应用，考察易脱除 N‑氯代氨基甲酸酯作为酰胺化试剂的效果。令人欣喜的是，本手性 CpˣRh (III) 催化体系在温和条件下，对多种 N‑氯代氨基甲酸酯均展现出广泛的官能团耐受性（图 3）。含甲基羰基、Boc、Troc、Teoc、Cbz 基团的底物均可高效转化，得到支链酰胺化产物32–35，反应效率高（产率 54%–79%），对映选择性优异（93%–95% ee），支链 / 直链选择性出色（最高 > 20:1）。该方法进一步拓展至复杂生物活性骨架衍生的氨基甲酸酯（如 L‑薄荷醇、冰片醇），得到产物36与37，立体选择性高。相比之下，N‑氯代苯甲酰胺在标准条件下无法得到目标产物，推测是由于其易发生酰胺导向的芳环邻位 C−H 官能化，该竞争路径抑制了胺化反应所需的烯丙基 C−H 活化。鉴于手性烯丙基胺是广泛存在的药效团与合成砌块，作者通过复杂生物活性分子的后期修饰，展示该方法的实用价值（图 4）。如图 4a 所示，丙磺舒、雌酮、L‑薄荷醇、Boc‑D‑2‑噻吩丙氨酸、L‑苯丙氨酸衍生的烯烃底物均兼容，得到相应烯丙基胺产物，产率高，对映选择性优异（39–43，产率 71%–90%，对映体过量值 / 非对映体过量值 93%–96%，支链 / 直链比 > 20:1）。通过对产物40的 X 射线晶体衍射分析，确定新生成手性中心的绝对构型为R，该结果与旋光度对比结论一致。为验证可放大性与合成多功能性，开展克级反应与多种下游转化（图 4b–d）。令人欣喜的是，1a 与 2a 的反应在 1 mmol 规模下，仅用 1.25 mol% 催化剂即可高效进行，得到支链产物3，产率 73%，对映体过量值 94%，支链 / 直链比 > 20:1。随后用 TFA / 二氯甲烷脱除 Boc 保护基，以近乎定量产率得到游离烯丙基胺44。在 Pd/C 催化下对3中的烯烃加氢，得到烷基胺45；对3进行硼氢化‑氧化反应，高产率得到对映体纯度保持的富集 1,3‑氨基醇46（图 4b）。该方法的合成价值进一步体现在生物活性化合物的简洁不对称合成。以三步合成 γ‑氨基丁酸转氨酶（GABA‑T）抑制剂氨己烯酸为例（图 4c），关键中间体47通过一步不对称烯丙基 C−H 酰胺化制备，产率 75%，对映体过量值 99%。经温和的叔丁基氨基甲酸酯脱保护与酯水解后，高效得到手性氨己烯酸。同样，具有抗菌与神经保护活性的天然产物安古土灵可通过简洁路线合成，关键中间体49经一步不对称酰胺化制备，产率 41%，对映体过量值 96% ee（图 4d）。该不对称 C−H 酰胺化方法的通用性与稳定性，凸显其在复杂分子合成中的广阔应用潜力。
为阐明反应机理，开展一系列机理研究（图 5）。以 CH₃OD 进行的氘代标记实验显示，未检测到氢 / 氘交换；氘代底物 50a‑D 得到的产物无明显氢交换（图 5a）。同时，分子间竞争实验测得显著的动力学同位素效应（KIE=4.9）。上述结果共同表明，烯丙基 C−H 活化步骤不可逆，且烯丙基 C−H 键断裂参与决速步（图 5b）。以 ClNNaBoc 或 ClNMeBoc 替代 ClNHBoc 作为氮源时，未观察到烯丙基酰胺化产物生成（图 5c）。该反应缺失可能源于 ClNNaBoc 溶解性差，且 ClNMeBoc 无法生成相应阴离子。对称 (E)‑3‑己烯（51a）反应得到区域异构体51与51′的 3:2 混合物（对映体过量值分别为 72% 与 92%），该结果与直接 C−H 插入路径不符，反而支持对称性破缺的金属‑烯丙基中间体的存在（图 5d）。此外，对照实验证实，烯丙基乙酸酯 1b 在标准条件下，与 NH₂Boc 或 ClNHBoc 均无法转化为烯丙基胺 3，排除了竞争性的Tsuji‑Trost 型机理（图 5e）。基于上述发现与文献报道，提出合理的催化循环（图 5f）。催化循环起始于 AgSbF₆/AgOAc 介导的手性 CpˣRh 预催化剂攫卤，生成活性阳离子物种I；随后烯烃配位得到配合物II，经决速步的协同金属化‑去质子化（CMD）过程发生 C−H 键活化，得到烯丙基‑铑中间体III。所得亲核性烯丙基铑中间体与原位生成的 N‑氯代酰胺阴离子（由 2a 与 AgOAc 反应得到）发生反应。N‑氯代酰胺阴离子与铑中心配位后，消除 AgCl，得到关键的亲电性铑‑氮宾中间体V（立体化学模型见支持信息）。根据已报道的计算结果，优异的支链 / 直链选择性源于该状态下烯丙基末端碳与氮宾氮原子之间的静电排斥作用。最终，氮宾插入、还原消除与质子脱金属完成对映选择性亲电酰胺化过程，并再生催化剂I。
