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深圳血液中心利用三代测序对深圳地区 Lu( a-b-)表型进行筛查并对Lutheran 血型系统进行单倍型研究

2026-04-02 02:54:03

利用第三代测序技术构建稀有血型库，能够同时获得多个血型相关基因的全长单倍型序列，显著提升数据的深度与利用价值。在系统性挖掘这些高质量数据的基础上，往往可以衍生出多维度研究成果，实现“一次建库，多点产出”的科研模式。以深圳市血液中心为例，其基于稀有血型库样本，围绕不同血型系统持续开展深入研究：针对FUT1和FUT2基因的研究成果发表于2区期刊《Human Mutation》（深血2区文章：三代测序解析多民族 FUT1/FUT2 单倍型多样性及其在精准输血中的意义），围绕Kidd血型系统编码基因SLC14A1的研究发表于BMC系列期刊（BMC 重磅发表：三代测序揭示Jk编码基因启动子多态性，阐明Jk抗原弱表达机制），近期又在中国输血杂志发表了Lutheran血型系统相关研究《深圳地区 Lu( a-b-)表型筛查及 Lutheran 血型系统相关基因人群多态性比较研究》。

可以看出，同一批样本在不同研究视角下不断产出高质量成果，充分体现了稀有血型数据库的持续科研价值。值得一提的是，据了解，该批样本仍有多项相关研究正在投稿或准备投稿，进一步印证了这一研究模式的高产出潜力与广阔拓展空间。下面就带大家看看Lutheran血型系统的相关研究内容。

前言

血型作为人体重要的遗传标记，在临床输血、器官移植、新生儿溶血病（hemolytic disease of the fetus and newborn, HDFN）防治及法医学个体识别等领域具有不可替代的核心作用。随着分子生物学技术的发展，血型研究已由传统血清学分型逐步向基因分型与单倍型解析转变。根据国际输血协会（ISBT）最新公布的数据，截至2025年8月，已确认48个红细胞血型系统。

Lutheran血型系统（LU，ISBT编号005）是由免疫球蛋白超家族成员BCAM（basal cell adhesion molecule，CD239）编码的一类血型系统，目前已鉴定29种抗原。其编码基因LU位于19号染色体，包含15个外显子。尽管Lutheran血型系统在临床输血中的总体意义相对有限，但在输血或妊娠等免疫刺激条件下，机体仍可能产生抗-Luᵃ或抗-Luᵇ抗体，从而引发溶血性输血反应或相关免疫并发症。

Lu(a-b-)表型是一种罕见血型，于1961年首次报道，其在人群中的分布频率较低，在中国人群中约为0.022%~0.480%。目前认为该表型主要由三种分子机制导致：（1）LU基因失活突变导致抗原完全缺失（Lunull）；（2）红系关键转录因子KLF1基因杂合突变导致抗原表达下调（In(Lu)表型）；（3）X染色体相关调控基因GATA1突变（Lumod表型）。其中，以KLF1相关的In(Lu)表型最为常见。

本研究以深圳地区汉族人群为主体，联合印度人群及新疆维吾尔族人群，开展Lu(a-b-)稀有血型筛查，并基于第三代测序技术对LU与KLF1基因进行全长单倍型分析，旨在揭示该表型的分子机制及不同人群间的遗传多态性特征，为稀有血型库建设与精准输血提供理论依据。

材料与方法（简述）

本研究选取深圳市血液中心2022年7月至2024年7月采集的14 367例无偿献血者样本，并纳入印度人群及新疆维吾尔族人群各49例。首先采用微柱凝胶抗人球蛋白法进行Lu(a-b-)表型筛查；随后提取全血基因组DNA，针对LU及KLF1基因设计引物进行全长PCR扩增；在此基础上构建文库并进行第三代测序并进行单倍型分型与分析，并与ISBT数据库进行比对分析；最后采用SPSS 24.0进行统计学分析，利用χ²检验比较不同人群间基因单倍型频率差异，以P<0.05为差异具有统计学意义。

结果

3.1 血清学筛查结果

在14 367例深圳献血者中，共筛选出10例Lu(a-b-)表型个体，检出率约为0.07%，与既往人群流行病学数据基本一致。

3.2 Lu(a-b-)个体的基因突变特征

对10例阳性个体进行三代测序分析发现：

LU基因：仅2例存在编码区变异（c.711C>T;c.714C>T 和 c.324G>A），均为沉默或同义突变，不影响蛋白功能
KLF1基因：全部个体均存在杂合突变

其中：

7例携带c.519_525dupCGGCGCC插入突变，导致移码及提前终止
发现多个新等位基因（如c.1021T>C等）
部分突变可能影响锌指结构域及DNA结合能力

结果表明，所有Lu(a-b-)个体均属于KLF1突变导致的In(Lu)表型。

3.3 LU基因单倍型多态性分析

在147例样本中共检测到：

19种核苷酸变异
22种单倍型

主要发现包括：

LU*02为主要单倍型，但在深圳汉族中频率最高
LU*02.19（c.1615A>G）在三个人群中均为最高频
新疆维吾尔族中该单倍型频率最高（24.49%）
多种单倍型呈现人群特异性分布

3.4 KLF1基因单倍型分析

共检测到：

6种核苷酸变异
7种单倍型

其中：

KLF1*BGM12（c.304T>C）为主要单倍型
在深圳汉族中频率最高（65.31%），显著高于其他人群
野生型KLF1*01在印度及维吾尔族中更常见

讨论

本研究通过大规模人群筛查结合第三代测序技术，系统揭示了Lu(a-b-)表型的分子基础及其在人群中的遗传分布特征。

首先，在分子机制层面，本研究明确深圳地区Lu(a-b-)表型主要由KLF1基因杂合突变导致的In(Lu)表型构成，而非LU基因失活突变。这一结果与国内其他地区研究一致，进一步证实KLF1在调控Lutheran抗原表达中的核心作用。尤其是c.519_525dup插入突变，通过破坏EKLF蛋白结构，显著影响红细胞膜蛋白表达。

其次，在遗传多态性方面，本研究发现LU与KLF1基因在不同人群中存在显著差异。LU基因在印度及维吾尔族中突变频率更高，而KLF1基因突变则在深圳汉族中更为常见。这种差异反映了不同民族的遗传背景及进化历史。

此外，KLF1*BGM12（c.304T>C）虽为高频突变，但其单独存在并不导致表型改变，需与功能缺失突变形成复合杂合状态，提示单倍型分析在解释复杂血型表型中的重要性。这也进一步凸显第三代测序在相位解析与单倍型重建中的优势。

从临床意义来看，尽管Lutheran系统总体致病性较低，但Lu(a-b-)个体在特定情况下仍可能产生抗体，影响输血安全。因此，建立基于分子分型的稀有血型数据库，对于提升输血匹配效率、保障临床安全具有重要意义。

综上，本研究不仅完善了Lu(a-b-)表型的分子机制认知，还为不同人群血型遗传多样性的研究提供了重要数据支持。未来，随着第三代测序技术的进一步推广，血型研究将向更高分辨率的单倍型水平发展，从而推动精准输血医学与人群遗传学研究的深度融合。

最后，亦期待相关从业者能够充分依托第三代测序平台开展稀有血型检测工作，在高效筛查与精准识别稀有血型、切实提升临床输血安全与患者获益的同时，进一步深入挖掘全长单倍型数据所蕴含的遗传学信息与生物学价值。通过系统化整合与多维度解析，不仅可推动稀有血型资源库向高质量、可持续发展的科研平台转型，也有望产出具有国际影响力的高水平研究成果，实现临床价值与学术价值的协同提升，助力精准输血医学迈向更高层次的发展。大家也可以通过达飞生物举办的系列培训班，学会如何利用三代测序对血型基因单倍型进行系统性分析（达飞生物第九和第十期三代测序HLA及血型分型培训班将在3月9日及3月23日举办）。

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