深林纪事 | 深圳团队破解肿瘤细胞“自给自足”密码,为结直肠癌转移治疗提供新靶点

肿瘤转移是导致患者死亡的主要原因，脱离原发微环境的肿瘤细胞如何“自立门户”、实现远处定植，是肿瘤研究领域的关键科学难题。近日，市“鹏城优才卡”持卡人、中山大学附属第七医院托马斯·林达尔诺奖实验室李宁宁、姜友恒、王涛课题组取得重大突破，成功揭示结直肠癌细胞通过构建自分泌信号回路实现“自给自足”的全新机制，并自主研发出可阻断转移的干扰多肽。相关成果于国际顶尖期刊《Molecular Cancer》在线发表，为转移性结直肠癌精准治疗提供了全新靶点与转化方向。

研究团队围绕“肿瘤细胞如何摆脱微环境依赖、获得转移信号自主性”这一核心问题展开攻关。团队通过临床样本分析与单细胞测序发现，结直肠癌进展中存在关键时空转换：早期GREM1蛋白仅由基质细胞分泌，而在晚期转移阶段，肿瘤上皮细胞会异位高表达GREM1，这一转变与患者不良预后密切相关。

进一步机制研究显示，间质来源的GREM1可与肿瘤细胞上新型特异性受体ACVR1C结合，特异性激活SMAD2/3信号轴，在诱导上皮-间质转化（EMT）增强侵袭能力的同时，启动肿瘤细胞自身合成GREM1，形成自我维持的正反馈回路。这一回路让肿瘤细胞从“依赖外源滋养”转为“自主供给信号”，即便脱离原发微环境，仍能持续驱动转移，相当于肿瘤细胞实现了“断奶自立”。

针对这一关键机制，团队自主设计ACVR1C干扰多肽，可竞争性结合GREM1，精准阻断其与受体的相互作用。动物实验证实，该多肽能显著抑制结直肠癌肝转移，且因靶向性更强，规避了传统抗体疗法可能带来的全身副作用，具备良好临床转化潜力。

2015年诺贝尔化学奖得主托马斯·林达尔院士评价，该研究清晰严谨地阐明了转移性肿瘤细胞脱离微环境并获得持续信号能力的机制，以清晰严谨的思路解答了肿瘤进化中的核心问题。北京大学肿瘤医院沈琳教授表示，这项从临床出发的基础研究，既揭示了肿瘤转移新机制，也为晚期结直肠癌干预提供了清晰可行的新药研发方向。

李宁宁研究员表示，该研究首次证实肿瘤细胞可通过GREM1-ACVR1C轴，将旁分泌信号转化为自分泌循环，完成从“依赖土壤”到“自建土壤”的适应性进化。这一发现不仅改写了对肿瘤转移信号调控的认知，也为开发高选择性抗转移药物奠定了坚实基础。

据悉，此次成果是中山七院在肿瘤机制研究与转化医学领域的又一标志性进展，未来团队将推进多肽药物优化与临床前研究，力争早日惠及晚期结直肠癌患者。