广州医科大学唐国胜、付炜/上海儿童医学中心付炜Bioactive Materials:基于生物酶学的单细胞微胶囊化技术及其在干细胞治疗中的应用

细胞治疗是再生医学的重要方向，尤其在心肌梗死（MI）、肺纤维化（PF）等难治性疾病中展现出巨大潜力。然而，移植后细胞存活率低、滞留差、易受病理微环境影响等问题，一直是制约其临床应用的关键瓶颈。

近日，广州医科大学唐国胜教授团队、余细勇教授团队联合上海儿童医学中心付炜教授团队，在权威期刊《Bioactive Materials》上发表题为“Bioenzymatic Single-Cell Microencapsulation for Enhanced Stem Cell Therapy”的研究论文。该研究创新性地开发了一种基于谷氨酰胺转氨酶（mTG）的生物酶法单细胞微凝胶策略，成功在单个细胞表面包裹了一层均匀的微米级水凝胶薄层，显著提升了细胞在体内的存活、滞留与修复功能，为心脏与肺部疾病的细胞治疗开辟了一条崭新的路径。

通过生物酶策略制备的单细胞微凝胶并用于MI和PF治疗的示意图。

“细胞脆弱”的临床难题

研究团队创新性提出了一种无油相、无表面活性剂的生物酶法封装策略。该方法利用mTG酶的物理疏水作用，引导明胶、胶原等蛋白材料在单个细胞周围发生原位交联，形成一层均匀、超薄的凝胶壳。

·高效普适：该策略不依赖细胞表面特异性修饰，可高效封装间充质干细胞（MSCs）、内皮细胞、成肌细胞等多种细胞类型，单细胞封装效率接近100%。

·细胞友好：避免了有毒化学试剂和机械剪切，封装后细胞活性保持在95%以上，且细胞骨架、细胞间连接等基本功能得以保持。

·双重保护：凝胶层不仅提升了细胞的机械强度，帮助其抵御机械剪切力，还能有效阻隔氧化应激（如过氧化氢）对细胞的损伤。

动物实验验证：心、肺疾病治疗双突破

研究团队在MI和PF两种典型疾病模型中验证了该技术的治疗潜力。

1.MI模型：

·细胞滞留提升：包裹后的MSCs在心脏中的滞留量和滞留时间显著增加，术后第7天，心脏内荧光信号强度比未包裹组提升约175%。

·心功能恢复：移植4周后，接受包裹干细胞治疗的大鼠心脏射血分数（LVEF）显著改善，电生理传导速度恢复接近正常水平，梗死面积缩小，心室壁厚度得到保持。

2.PF模型：

·协同增强策略：进一步利用微凝胶的负载能力，将细胞因子（肿瘤坏死因子TNF-α）与MSCs共同封装。TNF-α可持续、缓慢释放，并显著增强MSCs分泌胶原降解酶MMP-13的能力。

·高效抗纤维化：在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠中，这种“细胞+因子”的协同疗法能有效降解异常沉积的胶原，恢复肺泡结构，改善小鼠的呼吸功能，抗纤维化效果显著优于裸干细胞治疗。

未来展望

该研究不仅提供了一种通用、高效、温和的单细胞封装平台，突破了传统方法在效率、普适性和细胞活性上的局限，更展示了对封装细胞进行功能强化（如负载因子）的潜力。未来，通过优化凝胶材料、调控降解时间、负载不同活性因子，该平台有望应用于更广泛的组织修复与再生医学领域。

广州医科大学唐国胜教授，上海儿童医学中心付炜教授以及广州医科大学余细勇教授为该论文的共同通讯作者，博士生禤乐言、博士生卢婷婷、博士生侯莹莹和朱昱光博士为本论文的共同第一作者，其他作者为詹冰冰，吴佳琳，李凯祥，黄佳楚，王怀宾，刘子洋，萧雯琪，蔡俊杰，陈利杰，王洁，郭洁，王淑芳，安辰瑞等。

通讯作者

唐国胜（Guosheng Tang），吉林梅河口人，工学博士，广州医科大学教授、博士生导师。南京林业大学-哈佛大学医学院联合培养博士、哈佛大学医学院博士后。研究内容主要涉及利用生物3D打印、新型气体微流控、双水相微流控等技术制备微凝胶，并将其应用于细胞递送和再生医学等研究领域。2021年以广东省高水平大学建设项目“南山学者特聘教授”全职引进到广州医科大学药学院工作，目前担任中国解剖学会血管分会委员、中国机械工程学会生物制造工程分会委员、广东省生物医学工程学会生物3D打印与组织再生分会委员及青年委员会常务委员、Nano-Micro Letters、Exploration、International Journal of Bioprinting和Biomedical Technology杂志青年编委。迄今为止，申请人累计发表SCI论文50余篇，其中以第一/通讯作者发表论文25篇（18篇IF＞10），包括Nature Microbiology、PNAS、Nature Communications(3)、Advanced Materials(2)、Nano-Micro Letters、Bioactive Materials等国际权威期刊，论文被引用超过4300余次，H因子大于30，累计影响因子大于600，论文平均影响因子大于15，5篇文章入选全球Top 1% ESI高被引论文。共授权发明专利10余件，曾获江苏省政府留学奖学金等。

课题组主页：http://www.guoshengtang-lab.cn/

付炜（Wei Fu），博士，研究员，上海市东方英才拔尖人才和上海市浦江人才。上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（国家儿童医学中心）转化医学研究所特任PI，科研部副主任，上海市先天性心脏病研究所所长助理，表观遗传研究室主任。博士毕业于上海交通大学医学院附属第九人民医院，2016-2017年赴瑞典卡罗琳斯卡医学院访问学者，长期从事mRNA技术与再生医学的基础和转化研究。主持国家自然科学基金青年，面上等项目20余项，近五年以通讯作者在《ACS Nano》，《Molecular Therapy》，《STTT》，《Matter》等杂志发表mRNA与再生医学相关SCI论文30余篇，影响因子300余分，H指数26。以第一发明人获中国授权专利8项。目前担任中国病理生理学会血管医学专业委员会秘书；中国生物医学工程协会组织工程与再生医学分会第五届理事会委员；中国解剖学会血管分会常务委员。研究项目进入首届（2024年）全国颠覆性技术创新大赛总决赛，获得上海合成生物学创新中心首批概念验证项目资助，获全国妇幼健康科学技术二等奖，华夏医学科技奖三等奖等多个奖项，担任《Bioactive Materials》，《Nature Communication》等多个杂志审稿人。

余细勇（Xiyong Yu），教授，硕导、博导，欧洲科学院院士，主要聚焦于肺源性心脏病的拓展研究，从事分子临床药理学、表观遗传药理学、分子药剂生物学研发工作。迄今在国内外学术刊物上发表论文600余篇，其中国际SCI论文260篇（IF>10的SCI论文80余篇），获国内外发明专利40余项，承担国家重点研发计划“战略性科技创新合作”重点专项1项（首席科学家）、国家自然科学基金7项、国家973计划3项、国家教学改革项目1项，省市级科研课题20余项。担任广州医科大学药学院院长、广东省分子靶标与临床药理学重点实验室主任、中国药理学会副理事长、广东省药理学会理事长/名誉理事长/监事长、广东省药品监管科学学会副会长、中国病理生理学会心血管专业委员会主任委员/名誉主任委员、国际心脏研究会（ISHR）中国分会副主席，国家自然科学基金二审专家等。

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