关键词：阿尔茨海默病，经颅超声刺激，40Hz，神经炎症，RIPK1/NF-κB，可穿戴设备，认知改善
keyword：Alzheimer's, transcranial ultrasound stimulation, 40Hz, neuroinflammation, RIPK1/NF-κB, wearable device, cognitive improvement
期刊名：《Research》影响因子（IF）：10.9，分区（JCR）：Q1
标题：40Hz脉冲经颅超声刺激改善阿尔茨海默病雌性小鼠的认知和神经炎症（Transcranial Ultrasound Stimulation Pulsed at 40 Hz Improves Cognition and Neuroinflammation in Female Mice with Alzheimer's Disease）
第一作者、通信作者及单位：Shasha Yi（中国科学院深圳先进技术研究院生物医学与健康工程研究所），通信作者：Xiquan Hu（中山大学附属第三医院康复医学科），Lili Niu（中国科学院深圳先进技术研究院生物医学与健康工程研究所）
发表时间：2026年4月20日
主要结论概要：研究团队开发了一种头戴式平面超声换能器，使小鼠在自由活动状态下接受40Hz脉冲经颅超声刺激。通过优化刺激参数，发现以2.14 W/cm²的声强连续干预14天能显著改善5xFAD转基因AD小鼠的认知缺陷，减少脑内Aβ斑块沉积，并增强海马区伽马振荡。机制研究表明，TUS干预通过抑制RIPK1/NF-κB通路和坏死性凋亡，降低神经炎症，并增加海马突触可塑性。
阿尔茨海默病作为最常见的神经退行性疾病，全球患者已超过5000万，预计到205年将增至1.5亿以上。当前治疗手段有限，多数候选药物在临床试验中未能有效延缓疾病进展。神经活动中的伽马波段振荡对认知过程至关重要，而AD患者普遍存在伽马振荡活动减少。先前研究已证实40Hz感官刺激能减少AD小鼠的淀粉样斑块负担并改善记忆，但现有干预策略难以在非侵入条件下实现对深部脑区的直接刺激。
可穿戴超声系统实现自由活动状态下的精准干预
研究团队创新性地开发了头戴式平面超声换能器，实现了小鼠在自由活动状态下接受大范围脑区超声刺激。该系统避免了麻醉对AD病理的潜在加剧效应，更贴近临床实际应用场景。通过同步刺激-记录实验证实，该超声换能器能在海马区诱导出与40Hz脉冲重复频率精确对应的神经振荡峰值，表明超声刺激成功调控了目标脑区的神经活动。
优化参数显著改善AD小鼠认知功能
研究通过水迷宫、Y迷宫和新物体识别测试评估了不同治疗时长和声强参数对AD小鼠认知功能的影响。结果显示，以2.14 W/cm²声强连续干预14天的TUS4治疗方案效果最佳，能显著提高AD小鼠在Y迷宫中的自发交替率，并在水迷宫空间探索测试中增加平台穿越次数、缩短首次找到平台时间。重要的是，该治疗方案使颅骨温升控制在1-2°C范围内，HE染色和尼氏染色均未检测到皮层或海马区出血及神经元损伤，展现了良好的安全性。
图2. TUS治疗改善AD小鼠认知功能
图2-a展示了实验流程图。图2-b显示各组小鼠在水迷宫学习期的逃避潜伏期，AD小鼠显著延长。图2-c为各组典型游泳轨迹。图2-d和e显示TUS4治疗显著增加了平台穿越次数并缩短了首次找到平台时间。图2-f表明各组总游泳距离无统计学差异。图2-g显示TUS4治疗显著提高了Y迷宫自发交替率。
恢复海马伽马振荡并促进Aβ清除
局部场电位评估发现，AD小鼠所有频段的LFP功率均显著降低，而TUS4治疗选择性地恢复了伽马波段功率至野生型水平。这种伽马功率的选择性恢复与Y迷宫测试中的行为改善相关。免疫荧光染色显示，TUS4治疗显著降低了全脑Aβ水平，并减少了皮层、海马CA1区和齿状回区的Aβ密度。更重要的是，TUS4治疗显著增加了AD小鼠皮层和海马区Aβ斑块周围的微胶质细胞数量，表明超声促进了微胶质细胞对Aβ的吞噬清除。
图4. TUS减少AD小鼠海马和皮层Aβ水平
图4-a和b显示TUS4治疗后全脑Aβ水平显著降低。图4-c至e定量分析显示皮层、海马CA1区和齿状回区Aβ密度显著减少。图4-f至i显示TUS4治疗显著增加了Aβ斑块周围的微胶质细胞数量。
抑制RIPK1/NF-κB通路减轻神经炎症
转录组RNA测序分析揭示了TUS4治疗后的基因表达变化。GO富集分析显示，治疗后大多数生物过程相关基因富集于先天免疫反应、免疫应答和免疫系统过程，且显著下调。KEGG分析进一步揭示了NF-κB通路及相关通路的变化。Western blotting证实，TUS4治疗显著降低了AD小鼠海马区磷酸化RIPK1、RIPK1和磷酸化NF-κB蛋白的表达水平。与RIPK1激活减少一致，海马坏死性凋亡标志物磷酸化RIPK3和MLKL的水平也显著降低。RT-qPCR分析显示，TUS4治疗后海马组织中TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA水平显著下降。
图5. TUS通过抑制RIPK1/NF-κB和坏死性凋亡减轻AD小鼠神经炎症
图5-a显示GO富集分析结果。图5-b为各组小鼠海马区代表性蛋白条带。图5-c至g定量分析显示TUS4治疗显著降低了p-RIPK1、RIPK1、p-NF-κB、p-RIPK3和p-MLKL蛋白表达。图5-h至j显示TUS4治疗显著降低了TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA水平。
增强海马突触可塑性
高尔基染色评估海马树突棘密度发现，AD小鼠海马树突棘密度显著降低，而TUS4治疗有效挽救了这一缺陷。Western blotting检测调节突触活动和可塑性的PSD95和SYN蛋白，定量分析显示AD小鼠海马突触蛋白表达水平显著低于野生型小鼠，TUS4治疗增加了AD小鼠的海马突触蛋白。
参考文献
[1] Yi S, Zou J, He X, Chen H, Lin Z, Zhang L, Zhu Y, Zuo Z, Chen Z, Hu X, et al. Transcranial Ultrasound Stimulation Pulsed at 40 Hz Improves Cognition and Neuroinflammation in Female Mice with Alzheimer's Disease. Research 2026;9:Article 1244. https://doi.org/10.34133/research.1244
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