脑疾病的复杂性决定了单一动物模型难以全面模拟其病理特征。髓系细胞触发受体2（Trem2）是中枢神经系统小胶质细胞上的关键免疫受体，其突变与阿尔茨海默病（AD）发病风险密切相关。在AD研究中，Trem2被证实具有促进小胶质细胞清除淀粉样斑块、保护神经元的积极作用，且动物实验结果与临床数据高度一致。然而Trem2在缺血性脑卒中领域的功能研究相对较少，现有文献普遍认为其具有神经保护作用，而临床数据显示卒中患者外周血可溶性Trem2水平升高与不良预后、高死亡率密切相关，现有动物实验结果与临床观察之间可能存在脱节，其背后的原因尚不明确。
4月14日，德国科学院院士、深圳理工大学生命健康学院讲席教授Helmut Kettenmann，教研助理教授项贤媛团队联合中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所、深港脑科学创新研究院副研究员祝心舟团队，在PNAS发表最新研究成果。该研究揭示了缺血性脑卒中发生后，Trem2通过调控小胶质细胞介导神经炎症，进而加剧脑损伤的新机制，为理解卒中病理过程及临床转化提供了重要的新视角。
为厘清Trem2在卒中动物模型与临床数据中的功能冲突，研究团队首先系统评估了文献普遍使用的脑中动脉栓塞（MCAO）卒中模型，发现该模型无法有效模拟人类卒中患者大脑及外周血Trem2显著上调的病理特征，基于此模型得出的实验数据难以支撑Trem2具有神经保护作用的结论。
鉴于卒中后小胶质细胞介导的神经炎症是重要的病理标志，研究团队转而采用能够强烈诱导神经炎症的光化学栓塞（PT）模型开展实验。在该模型中，Trem2表达显著上调，与卒中患者的病理特征高度契合。
比较Trem2在MCAO模型、PT模型及卒中患者中的表达差异
此外，研究团队进一步利用Trem2基因敲除小鼠缺失Trem2功能，同时通过颅内注射可溶性Trem2重组蛋白上调其水平，从而在PT模型中分别探究其作用。结果显示，Trem2及其可溶形式显著促进小胶质细胞介导的神经炎症，加剧梗死灶周围神经元死亡，并导致神经功能受损加重。这一发现与基于MCAO模型的既往报道相反，却与临床数据高度吻合，证实了模型选择是影响研究结论的关键因素。
研究团队通过整合小鼠卒中模型与卒中患者的转录组数据，鉴定出糖蛋白Gpnmb为Trem2下游具有物种保守性的关键调控靶点。实验证实，颅内注射可溶性Gpnmb重组蛋白可抵消Trem2敲除所带来的神经保护效应。此外，临床样本的分析显示，卒中患者外周血中可溶性Trem2和Gpnmb的水平可有效预测疾病严重程度，具备作为卒中生物标志物的潜在应用价值。
该研究揭示了Trem2-Gpnmb轴在缺血性脑卒中后通过加剧神经炎症导致脑损伤的新机制，明确了在脑疾病研究中选择与临床高度契合的动物模型的重要性。不同于慢性神经退行性疾病，在急性脑损伤中，Trem2过度驱动小胶质细胞炎症反应，使其神经保护作用被削弱，最终造成神经损伤。研究提示，由于动物模型难以完全符合临床病理特征，脑疾病研究需依据具体科学问题选用贴近临床病理特征的合适模型，才能获得具备临床转化价值的研究结论。
研究总结图：Trem2-Gpnmb轴介导卒中后的神经炎症反应
Helmut Kettenmann、项贤媛、祝心舟为文章的共同通讯作者。中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所陈雪贞、李坤瑜、刘思雨、赵俊伊为文章的共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金委员会、深圳市科技创新局、深港脑科学创新研究院的资助，以及深圳市脑解析与脑模拟重大科技基础设施和深圳市脑科学产业创新中心的设备与技术支持。
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