背景:动脉粥样硬化本质上是一种由调节性T细胞(Treg)介导的免疫耐受崩溃所驱动的慢性炎症病理过程。最新研究表明,Treg细胞的功能完整性本质上受线粒体脂肪酸氧化(FAO)这一代谢检查点调控,而该通路在系统性代谢应激状态下常发生功能障碍。现有降脂疗法(如他汀类药物)往往难以纠正这种适应性免疫代谢缺陷,甚至可能引发继发性代谢紊乱。
目的:本研究旨在阐明定心方III(DXR III)改善动脉粥样硬化的免疫代谢治疗机制。
结果:DXR III治疗能有效减缓动脉粥样硬化进展。血清药物化学分析鉴定出254种原型吸收成分,其中丹参酮I(一种潜在的过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂)为活性候选物质。多组学分析表明,DXR III通过调控代谢环境,与恢复的脂肪酸氧化(FAO)通量相协同。这一转变伴随FAO底物增加形成的有利代谢微环境,并与调节性T细胞(Treg)分化及表型稳定性的恢复相关。具体而言,DXR III促进Treg从脾脏向斑块部位重新分布,并显著抑制其向Th1样或Th17样表型的转分化。相比之下,辛伐他汀治疗虽能降低血脂,却导致外周Th17细胞积聚且未能缓解高血糖。而DXR III维持了Th17稳态——清除致病的非经典Th17亚群——并对脂质和葡萄糖代谢发挥双重调节作用。